[发明专利]糖胺聚糖的羧基化衍生物以及作为药物的用途

说明书

本发明涉及糖胺聚糖衍生物，其具有类肝素酶抑制活性和抗肿瘤活性，其在至少部分糖胺聚糖残基的2和3位上具有羧基，并且涉及制备其的方法。本发明的糖胺聚糖衍生物由天然或合成的糖胺聚糖，优选肝素或低分子量肝素(其任选地为2‑O‑和2N‑脱硫酸化的)开始通过两个氧化步骤产生。通过第一次氧化，所述糖胺聚糖残基的相邻的二醇和任选的相邻的OH/NH₂被转化为醛，并且通过第二次氧化，所述二醛被转化为羧基。所述第一次氧化优选导致可氧化残基的环的C₂‑C₃键的断裂。本发明还涉及制备所述糖胺聚糖衍生物的方法，并且还涉及它们作为药物的活性成分的用途。此外，本发明涉及药物组合物，其包含二/三羧基化肝素衍生物作为活性物质。

发明概述

本发明涉及糖胺聚糖衍生物，其具有类肝素酶抑制活性和抗肿瘤活性，其在至少部分糖胺聚糖残基的2和3位上具有羧基(carboxylate group)，并且涉及制备其的方法。

本发明的糖胺聚糖衍生物由天然或合成的糖胺聚糖(其任选地被化学或酶促修饰)开始生成。具体而言，所述糖胺聚糖衍生物可通过两个步骤的糖胺聚糖的氧化来获得。通过第一次氧化(a)(优选通过高碘酸盐)，所述糖胺聚糖残基的相邻的二醇和任选的相邻的OH/NH₂被转化为醛，并且通过第二次氧化(b)，所述二醛被转化为羧基。根据本发明，糖胺聚糖的优选10％-100％，更优选25％-100％的2-O-非硫酸化残基以及任选的2N-，3-O-非硫酸化残基在第一个氧化步骤(a)中在将相邻的二醇和任选的相邻的OH/NH₂有效转化为醛的条件下氧化。

第一次氧化优选导致可氧化残基的环的C₂-C₃键的断裂。优选地，所述糖胺聚糖为天然或合成的糖胺聚糖，其任选地2-O-和/或2-N-脱硫酸化，其具有0.8-2.8，优选0.9-2.5的硫酸化程度(SO₃^-/COO^-摩尔比率)。本文中的硫酸化程度(SO₃^-/COO^-摩尔比率)意在如通过根据Casu B.和Gennaro U.，1975，Carbohydr Res 39，168-176的电导滴定来测定。

可通过上文公开的本发明的方法获得的二/三羧基化糖胺聚糖衍生物表现出1.2-2.2的羧基增量，其中所述羧基增量以原料的硫酸化程度(SO₃^-/COO^-摩尔比率)与二/三羧基化衍生物的硫酸化程度(SO₃^-/COO^-摩尔比率)的比率的形式计算，所述硫酸化程度通过如本文中定义的电导滴定来测定。更具体地，起始糖胺聚糖的硫酸化程度在通过第一个氧化步骤(a)获得的糖胺聚糖中间体的样品上在通过NaBH₄还原后测定。

优选地，本发明的糖胺聚糖衍生物由来自任意动物和器官来源的天然肝素，或者由合成肝素(其任选地被化学或酶促修饰)开始获得。更优选地，所述原料为未分级肝素、低分子量肝素(LMWH，其分子量为3,500-8,000Da)、硫酸类肝素(HS)或其衍生物。最优选的是可由未分级肝素或LMWH(任选地2-O-和/或2-N-脱硫酸化)获得的糖胺聚糖衍生物。

本发明还涉及制备所述糖胺聚糖衍生物的方法，并且还涉及它们作为药物的活性成分，任选地与已知的确定药物或治疗组合的用途。具体而言，本发明涉及所述糖胺聚糖衍生物，其用作用于治疗病理病况(诸如多发性骨髓瘤和其它瘤(即肉瘤、癌、血液恶性肿瘤)，包括其转移形式)的药物。

此外，本发明涉及所述糖胺聚糖衍生物在由类肝素酶的抑制获得益处的任意治疗适应症(即糖尿病肾病、炎性肠病、结肠炎、关节炎、银屑病、败血症、动脉粥样硬化)中的用途。本发明还涉及药物组合物，其包含所述二/三羧基化糖胺聚糖衍生物，特别是涉及药物组合物，其包含二/三羧基化肝素和低分子量肝素(LMWH)衍生物作为活性物质。任选地，所述药物组合物还包含至少一种不同的活性物质，优选至少一种不同的抗肿瘤剂。