[发明专利]抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体联合治疗肿瘤

说明书

提供了利用抗LAG‑3抗体与抗PD‑1抗体联合用于肿瘤(例如，晚期实体瘤)的临床治疗的方法。

相关申请

本申请要求2013年9月20日提交的美国临时申请No.61/880,606和2014 年6月19日提交的美国临时申请No.62/014,471的优先权。本说明书全文中引 证的任何专利、专利申请、和参考文献的内容都通过提述完整并入本文。

背景

淋巴细胞活化基因-3(LAG-3；CD223)是一种表达在活化CD4⁺和CD8⁺T 细胞以及NK和树突细胞亚群的细胞表面上的I型跨膜蛋白(Triebel F等人， J.Exp.Med.1990；171:1393-1405；Workman CJ等人，J.Immunol.2009； 182(4):1885-91)。LAG-3与CD4密切相关，CD4是一种辅助性T细胞活化 的辅助受体。这两种分子都具有4个细胞外Ig样结构域，并且它们发挥功 能活性都需要与它们的配体——II类主要组织相容性复合体(MHC)结合。与CD4相反，LAG-3仅表达于活化T细胞的细胞表面上，它从细胞表面切离 可使LAG-3信号转导终止。LAG-3还可以可溶性蛋白的形式出现，但其不 结合II类MHC，且其功能未知。

据报道，LAG-3在促进调节性T细胞(Treg)活性中以及在负调节T细胞 活化和增殖中起重要作用(Workman CJ等人，J.Immunol.2005；174:688-695)。 天然的Treg和诱导的Treg两者都有增加的LAG-3表达，增加的LAG-3表 达是它们的最大抑制功能所需要的(Camisaschi C等人，J.Immunol.2010； 184:6545-6551和Huang CT等人，Immunity.2004；21:503–513)。此外，LAG-3 在CD4⁺效应T细胞上的异位表达可降低它们的增殖能力，并赋予它们针对 第三方T细胞的调节潜能(Huang CT等人，Immunity.2004；21:503-513)。最 近的研究还表明，LAG-3在耗竭的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)特 异性CD8⁺T细胞上的高表达可促成它们的无反应状态，并限制CD8⁺T细胞 抗肿瘤应答(Blackburn SD等人，Nat.Immunol.2009；10:29-37和Grosso JF等 人，J.Clin.Invest.2007；117:3383-3392)。事实上，在2个鼠模型中，LAG-3 通过直接作用于CD8⁺T细胞而维持对自身和肿瘤抗原的耐受(Grosso JF等人， J.Clin.Invest.2007；117:3383-3392)。