[发明专利]急性成淋巴细胞性白血病的新型嵌合基因ATF7IP-PDGFRB

说明书

技术领域

本发明涉及作为癌的责任突变的基因融合的检测方法、鉴定抑制由该基因融合产生的融合多核苷酸所编码的多肽的表达和/或活性的物质能带来治疗效果的癌患者或存在患癌风险的被检测者的方法等。

背景技术

癌在日本是占据死亡原因的第一位的疾病。已知癌细胞通过遗传变化而恶化。期待确定癌的类型中特征性的遗传变化，不仅对致癌机制的阐明有贡献，而且对癌的诊断及预后预测、癌的治疗法的开发及选择等也有贡献。

嵌合基因(本说明书中，也称为融合基因)是通过编码本来完全作为独立分子起作用的蛋白质的2个基因伴随染色体转座等异常进行融合而形成的，其结果，产生具有异常的功能的融合蛋白。已知有嵌合基因成为白血病或其它癌的产生的原因，作为诊断中的指标和药物研发的标靶被利用。特别是近年来，对具有与参与癌化的信号传导通路的构成因子(例如激酶)关联的嵌合基因的癌，分子标靶疗法的成功例增加。例如显示，将ALK蛋白作为标靶的酪氨酸激酶抑制剂(例如克唑替尼(Crizotinib))对具有EML4-ALK融合基因的肺癌患者的治疗是有效的，将由BCR-ABL融合基因所编码的蛋白质作为标靶的酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼(Imatinib))对具有该融合基因的白血病患者的治疗是有效的等。

急性成淋巴细胞性白血病(ALL)为成淋巴细胞在幼小的阶段恶化而异常增加的癌的一种。ALL在从婴幼儿至成人的任何年龄层都会发生，在婴幼儿中作为最通常的癌所知。关于ALL，也作为遗传变化报道有许多嵌合基因。例如，在非专利文献1中记载有：为了确定具有IKZF1突变且为BCR-ABL1阴性、作为预后不良的ALL(Ph-likeALL)中的遗传变化，对被确定为Ph-likeALL的B祖细胞性ALL(B-ALL)的病例进行RNA测序及全基因组测序，确定了NUP214-ABL1、EBF1-PDGFRB、BCR-JAK2、STRN3-JAK2、PAX5-JAK2、ETV6-ABL1、RANBP2-ABL1和RCSD1-ABL1的框内(in-frame)融合。另外，EBF1-PDGFRB、BCR-JAK2和NUP214-ABL1也显示有可能成为利用酪氨酸激酶抑制剂的治疗中的标靶。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：RobertsKGetal.,CancerCell,2012,22(2),153-66.

发明内容

发明所要解决的课题

包括ALL的白血病等癌中的突变的鉴定还不能说是充分的，现状是期望进一步鉴定可作为预测药剂的治疗有效性的指标的突变。

因此，本发明的目的在于，提供鉴定在包括ALL的白血病等癌中可作为预测药剂的治疗有效性的指标的突变、检测该突变的方法，基于该突变，提供鉴定以具有该突变的基因或由其编码的蛋白质为标靶的药剂能带来治疗效果的癌患者或存在患癌风险的被检测者的方法等。

用于解决课题的技术方案

本发明的发明人为了达到上述目的，反复进行了深入研究，其结果，作为在急性成淋巴细胞性白血病(ALL)中表达的新型融合基因，鉴定了ATF7IP-PDGFRB基因。关于PDGFRB基因，虽然在上述非专利文献1中报道有与EBF1基因的融合基因，但是，关于与ATF7IP基因的融合基因的存在，即使考虑包括该文献在内的任意现有技术文献，也完全在预料之外。

可以认为，ATF7IP-PDGFRB基因产生SETDB1结合蛋白(ATF7IP)与酪氨酸激酶(PDGFRB)的融合蛋白，将本来不存在的增殖刺激传递至细胞内，结果，成为ALL产生的原因。因此，对于该基因融合阳性癌，酪氨酸激酶的抑制药等能带来治疗效果的可能性高。实际确认了：对于ATF7IP-PDGFRB基因融合阳性的ALL患者，作为酪氨酸激酶抑制剂的达沙替尼(Dasatinib)是有效的。

本发明的发明人基于上述内容进一步反复研究，从而完成了本发明。

即，本发明如下所述。

[1]一种基因融合的检测方法，其包括：

检测来自被检测者的分离得到的试样中的包括ATF7IP的SETDB1结合结构域以及PDGFRB的跨膜结构域和激酶结构域并且具有激酶活性的ATF7IP-PDGFRB融合多肽、或编码其的融合多核苷酸的工序。

[2]如[1]所述的方法，其中，融合多肽为下述(i)～(iii)中的任一种：