[发明专利]急性骨髓性白血病(AML)的新型组合治疗

说明书

本发明涉及药物产品，其包含a)作为第一组份的MDM2‑p53相互作用的抑制剂；和b)作为第二组份的阿糖胞苷；该药物产品作为组合制剂依次或同时施用用于治疗癌症，尤其是AML。

技术领域

本发明涉及用于治疗增殖性病症(例如癌症，特别是急性骨髓性白血病(AML))的组合疗法。更具体地，本发明披露当前AML的主要疗法、化合物阿糖胞苷(cytarabine)(Ara-C)以及用作MDM2-p53相互作用的抑制剂的化合物的组合。令人吃惊地发现，这种组合展示大于加和效应的效应(协同)。

背景技术

p53是防止癌症发生中发挥主要作用的肿瘤阻抑蛋白，其保护细胞完整性并通过诱导生长停滞或细胞凋亡来防止细胞的永久性损害克隆的繁殖。在分子水平上，p53是可活化一组参与调控细胞周期和细胞凋亡的基因的转录因子。p53是由MDM2在细胞水平上精确调控的强力细胞周期抑制剂。MDM2和p53形成反馈控制环。MDM2可结合p53并抑制其反式活化p53调控基因的能力。此外，MDM2介导p53的泛素依赖性降解。p53可活化MDM2基因的表达，由此升高MDM2蛋白的细胞水平。该反馈控制环确保MDM2和p53以低浓度保持于正常增殖细胞中。MDM2还是在细胞周期调控中发挥主要作用的E2F的辅助因子。

MDM2对p53的比率在许多癌症中失调。举例而言，通常出现于p16INK4/p19ARF基因座中的分子缺陷显示影响了MDM2蛋白的降解。使用功能性p53抑制肿瘤细胞中的MDM2-p53相互作用应引起p53累积、细胞周期停滞和/或细胞凋亡。因此，MDM2拮抗剂可提供以单一作用剂或与宽范围的其他抗肿瘤疗法的组合形式治疗癌症的新型方式。该策略的可能性已通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽)来展示。MDM2还如p53一样通过保守结合区域结合E2F并活化细胞周期蛋白A的E2F依赖性转录，表明MDM2拮抗剂可在具有功能性p53信号的p53突变体细胞中具有效应。

MDM2-p53相互作用的抑制剂已显示可诱导过度表达MDM2的已建立的人AML细胞系MOLM-13中的细胞凋亡(K.Kojima等人，Blood 2005,106(9):3150-9)。现已发现，式(I)化合物以及Ara-C的组合在无免疫应答的小鼠的弥散性MOLM-13 AML模型中提供大于加和效应的效应。式(I)化合物及其制备公开于WO2013/135648中。这些化合物用作以下化合物的前药：

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(本申请的化合物A)。

化合物A例如公开于美国专利8,354,444和WO2011/098398中。

发明内容

本发明涉及一种药物产品，其包含a)作为第一组份的MDM2-p53相互作用的抑制剂(即“MDM2抑制剂”)；和b)作为第二组份的阿糖胞苷；该药物产品作为组合制剂依次或同时施用用于治疗癌症。

本发明另外涉及治疗患有癌症的患者的方法，其包括向该患者施用如上文所提及的组合。

本发明进一步涉及治疗患有癌症的患者的方法，其包括对患者施用如上文所述的组合。

本发明还涉及试剂盒，其包括a)第一组份，其包含MDM2-p53相互作用的抑制剂作为活性剂；和b)第二组份，其包含作为活性剂的化合物阿糖胞苷。

此外，本发明涉及MDM2抑制剂和阿糖胞苷用于治疗癌症的用途。

本发明的另一方面是MDM2抑制剂和阿糖胞苷在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在一个实施方案中，MDM2-p53相互作用的抑制剂选自式(I)化合物：