[发明专利]用于在治疗肠病症中口服施用薄荷醇的释放改变的治疗系统

说明书

公开了结肠特异性延迟释放药物组合物，包含：a)基质，其中分散了粒度分布为100nm至1200μm的微粉化薄荷醇；b)基质a)的具有滞后时间的胃抵抗性或抗酸性pH独立的包衣。

本发明涉及装载到具有胃抵抗型包衣的整体式系统中的含有掺入在羟丙基甲基纤维素亲水基质中的薄荷醇的释放改变的组合物。

本发明的组合物调节薄荷醇的活性，减少其施用频率和调控其在胃肠道的特定位置的释放。

本发明的组合物可用于治疗炎性、免疫性和/或全身性来源的肠病症，特别是治疗肠易激惹综合征。

现有技术

近年来，欧薄荷在治疗肠易激惹综合征(IBS)的症状、特别是胃肠道痛性痉挛、气胀和腹痛中的应用已经通过大量研究得以验证和证实。欧薄荷油对消化道平滑肌的解痉作用是熟知的。所述作用已经在体外和体内被不同地证实，尤其是对结肠平滑肌纤维。主要负责欧薄荷油的作用的成分是薄荷醇，其呈现出可归于以下活性机制的显著解痉作用：

-抑制在收缩机制中牵涉的、存在于平滑肌细胞上的Ca2+通道；

-结肠性激活TRPM8(瞬时受体电位通道)受体，该受体引起对结肠肌的长效放松作用(已知为清凉受体)；

-抑制TRPA1受体，该受体引起结肠近端和远端收缩。

鉴于这些性质，一个特别期望的目标是薄荷醇的具有适宜滞后时间直至到达小肠的远端部分、从远端回肠开始的结肠特异性释放，由此确保了产品在整个结肠道中缓慢、逐渐和恒定的释放。

以胃抵抗性包衣为特征的薄荷精油制剂是已知的和在市场上已经是可获得的。但是，已知制剂的释放性质是不满意的，因为它没有保证在整个结肠道中均匀释放。

US 2012/207842公开了具有胃抵抗性包衣的多颗粒延迟释放系统(2小时，pH1.2)，其在中性pH快速释放(2小时内最多超过80％薄荷醇)。核不呈现出释放改变的系统，而是立即释放或适度释放控制(45分钟至2小时)。所述文献要求在核和底包衣中使用羟丙基甲基纤维素，但目的不是控制释放，而是作为粘合剂以获得颗粒和在薄膜包衣中作为包衣剂。

WO 01/76392公开了含有大蒜作为活性成分以及肠溶包衣的组合物。该活性成分在小肠中立即释放。该组合物可以含有欧薄荷提取物(不是纯薄荷醇)作为除臭剂。薄荷油存在于外层肠溶薄膜衣中，因此未进行任何在肠环境中的释放控制，因此提取物在肠环境中被立即释放。因此，该文献没有公开薄荷醇的结肠特异性延迟释放制剂，也没有公开其中薄荷醇分散于亲水基质中的制剂。

CN 102008547公开了用丙烯酸树脂包衣的含有圆叶薄荷(Mentharotundifoliae)油(其具有非显著的薄荷醇含量)的胶囊。因此，其不仅没有涉及结晶薄荷醇，而且该文献中所述的制剂不具有活性成分在结肠中延迟释放的任何作用，仅仅是胃抵抗性的。

发明描述

现在已经发现，采用包含如下的整体式药物组合物可以获得最适宜的薄荷醇结肠特异性缓慢释放：

a)含有羟丙基甲基纤维素的核，其中分散了研磨、共研磨或微粉化形式的薄荷醇，粒度为100nm至1200μm；

b)核a)的胃抵抗型包衣。

以具有整体式基质的核为特征的本发明的制剂能够调控、控制和减缓活性成分在8-24小时内的释放。核的胃抵抗型包衣在pH1.2-5.5的条件下阻止了体外释放达至少2小时。

胃抵抗型包衣通常由纤维素衍生物、邻苯二甲酸纤维素、琥珀酸酯、甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸聚合物、虫胶或海藻酸组成，优选由虫胶和羟丙基甲基纤维素、或乙基纤维素连同海藻酸、或聚甲基丙烯酸(pH-依赖性)、或简单的乙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素(pH-独立/滞后时间)组成。虫胶和羟丙基甲基纤维素的混合物是特别优选的。