[发明专利]由羧酸酰胺、羧酸二酰胺、二肽、三肽、多肽或肽酰胺制备胺的催化加氢

说明书

本发明涉及一种胺的制备方法，其包括下述步骤：a.(i)通式(I)的羧酸酰胺、或(ii)通式(II)的羧酸二酰胺、或(iii)二肽、三肽或多肽、或(iv)具有羧基端酰胺官能团的肽酰胺与烷化剂的反应，b.基于羧酸酰胺、羧酸二酰胺、二肽、三肽或多肽或肽酰胺，以1∶10至1∶100 000的摩尔比，将加氢催化剂添加至所述反应混合物，c.所述反应混合物与氢气的反应，其中建立0.1巴至200巴的氢压力，和其中建立0℃至250℃范围内的温度。

羧酸酰胺的还原是用于制备胺的最重要的方法之一。该典型方法基于通过复合氢化物的还原，尽管需要化学计量的氢化物且选择性较低。用氢气的催化还原的研发至今仍然是最大的挑战之一。这种氢化在文献中是已知的，尽管为了获得可使用的产率，大量(15mol％和更多)催化剂、超高压和200℃以上的温度是必须的(S.Nishimura，Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis 2001，第406-411页，Wiley，N.Y.)。最近已经报道，在120-160℃下，通过双金属Pd-Re催化剂将叔和仲羧酸酰胺氢化以得到胺(M.Stein，B.Breit，Angew.Chem.2013，125，2287-2290)。然而，尽管稍微温和的条件，但几乎不能容忍官能团，甚至烯属的双键和芳族环也被完全氢化。

因此，本发明的目的提供一种借助于氢气的羧酸酰胺催化加氢的改进方法，其没有至今使用的直接加氢的缺点。相反地，应注意温和的反应条件和对非常广泛种类的官能团的大容忍。

令人惊讶地，现在已经发现，可以在常规加氢催化剂存在下，在非常温和条件下，将O-烷基化羧酸酰胺氢化为胺。可以在非常温和条件下，用烷化剂″原位″容易地且选择性地将所述羧酸酰胺O-烷基化，随后可以将酰胺最终选择性地氢化为胺。在此，容忍非常广泛种类的官能团；尤其是，保留腈基团、羧基和膦基团(phosphone)。

所述技术目的是通过包括下述步骤的制备胺的方法来实现的：

a)下述i、ii、iii或iv与烷化剂的反应；

i.通式(I)的羧酸酰胺

其中，R选自由H、(C₁-C₂₄)-烷基、(C₃-C₂₀)-环烷基、(C₂-C₁₃)-杂环烷基、(C₆-C₁₄)-芳基、(C₃-C₁₃)-杂芳基和下述氨基酸的酸基组成的组，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸；和

R¹和R²彼此独立地选自由H、(C₁-C₂₄)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基、(C₂-C₇)-杂环烷基、(C₆-C₁₄)-芳基或(C₃-C₁₃)-杂芳基组成的组，其中基团R与R¹、R与R²以及R¹与R²彼此独立地形成饱和或单不饱和或多不饱和的(C₂-C₁₈)-亚烷基或(C₂-C₁₈)-杂亚烷基桥，以致形成总计具有3-20个环原子的脂族或芳族环，

或

ii.通式(II)的羧酸二酰胺

其中，R″′选自由二价(C₁-C₂₄)-烷基、二价(C₃-C₂₀)-环烷基、二价(C₂-C₁₃)-杂环烷基、二价(C₆-C₁₄)-芳基、二价(C₃-C₁₃)-杂芳基组成的组；和