[发明专利]1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物和活性代谢物的二甲磺酸二水合物盐

说明书

技术领域

本发明涉及具有以下结构的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物

本发明还涉及具有以下结构的式(I)的二甲磺酸二水合物盐

式(I)和式(II)的化合物可用于治疗与5-HT₆受体拮抗剂相关的多种疾病。

背景技术

5-HT₆受体是开发用于治疗阿尔茨海默病(AD)和精神分裂症的认知增强剂的潜在治疗靶标之一。5-HT₆受体仅位于中枢神经系统，在对于学习和记忆非常重要的区域中。近年来，多个研究(Brain Research，1997，746，207-219；Journal of Neuroscience，1998，18(15)，5901-5907；International Review of Neurobiology，第96卷，2011，27-47和Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology，2000，40，319-334a)报道了5-HT₆受体拮抗剂在动物模型中显示出对认知的有益效果。

Suven Life Sciences Ltd正在开发1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物，其是旨在用于对症治疗AD以及其他记忆和认知障碍(例如注意缺陷多动障碍(attention deficient hyperactivity)、帕金森病和精神分裂症)的选择性5-HT₆受体拮抗剂。Ramakrishna等在WO 2004/048330中公开了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚及其可药用盐。

1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物已经完成了I期临床试验。基于I期临床试验结果，式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚在人志愿者中被确认为1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物。

1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的代谢的开发和理解是科学进步所期望的并且是该化合物商业化中的必要步骤。因此，需要了解1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的代谢和代谢物。

为了改善活性代谢物的药物特性和效力，对1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚进行了盐选择程序。基于所获得的结果，选择式(II)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的二甲磺酸二水合物盐与式(I)的化合物一起进行进一步开发。

发明内容

本发明涉及具有以下结构的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物

本发明还涉及具有以下结构的式(I)的二甲磺酸二水合物盐

本发明涉及治疗有效量的式(I)和式(II)的化合物在制备用于治疗与5-HT₆受体拮抗剂相关的多种疾病的药物中的用途。

具体地，式(I)和式(II)的化合物可用于治疗多种疾病，例如AD、注意缺陷多动障碍、帕金森病和精神分裂症。

在另一个方面中，本发明涉及药物组合物，其包含可药用赋形剂以及治疗有效量的式(I)和式(II)的化合物。

在又一个方面中，本发明涉及使用式(I)和式(II)的化合物进行治疗的方法。

在再一个方面中，本发明涉及用于制备式(I)和式(II)的化合物的方法。

附图简述

图1示出了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的质谱图和MS碎片化学结构(MS-fragmented chemical structure)。