[发明专利]细胞因子诱导的杀伤细胞的双特异性抗体介导的癌症治疗

说明书

提供了组合物，其包含MSBODY和细胞毒性免疫细胞(例如细胞因子诱导的杀伤细胞)，以形成武装活化CIK细胞(ACCs)，其中所述MSBODY包含对肿瘤抗原具有特异性的第一抗原结合部分，和与所述细胞结合的第二抗原结合部分。还提供了制备包含MSBODY和细胞毒性免疫细胞的组合物的方法，以及用双特异性抗体武装的CIK细胞治疗患者的方法。

发明领域

本公开涉及基于细胞的免疫治疗和药物相关的组合物和方法。本公开 尤其涉及用于治疗癌症的治疗法。

背景

基于细胞的免疫治疗对于癌症治疗有很大的希望。然而，很难获得大 量可以有效靶向肿瘤细胞的抗肿瘤特异性效应物免疫细胞。细胞因子诱导 的杀伤细胞(即CIK)是细胞毒性免疫效应细胞，由于CIK具有抗肿瘤细 胞毒性和多样的T细胞受体特异性而成为新一代抗肿瘤免疫细胞治疗的强 有力的候选物。

CIK是来自离体或者体外扩增细胞的异质细胞群体。CIK可以在可溶 性因子，例如抗CD3抗体、IFN-γ和IL-2的存在下在标准培养条件下产生。 CIK细胞可以同时表达T细胞标志物CD3和自然杀伤细胞(即NK)标志 物CD56，并且具有T和/或NK细胞表型。基于CIK的治疗成为有希望的 癌症治疗方法，主要因为CIK扩增相对容易，并且CIK具有不受主要组织相容性复合物(即MHC)限制的T和NK细胞的抗肿瘤活性。

然而，对于基于细胞的免疫治疗存在已知的挑战。基于细胞的免疫治 疗通常是剂量限制性的、时间限制性的、昂贵的、劳动密集型的，并且尚 未转化为常规的临床应用。

因此，需要改进目前基于细胞的免疫治疗以提供更有效率和效果的癌 症治疗方法，该治疗方法更容易制备、具有更好的临床稳定性和功效以及 降低的系统毒性。本公开通过提供显著改善癌症患者的治疗和管理的新型 组合物和方法解决了改进基于细胞的免疫治疗的需要。

概述

本技术涉及一种组合物，其包含MSBODY和细胞毒性免疫细胞，其 中所述MSBODY包含：a)对肿瘤抗原具有特异性的第一抗原结合部分， 和b)与所述免疫细胞结合的第二抗原结合部分。

在一些实施方案中，所述细胞毒性免疫细胞是细胞因子诱导的杀伤 (CIK)细胞、T细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T细胞或者淋 巴因子激活的杀伤(LAK)细胞。在一些实施方案中，所述细胞是所述 细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞。在一些实施方案中，所述MSBODY 与所述细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞的细胞表面或者膜蛋白结合。

在一些实施方案中，所述蛋白质是CD3或者Fc受体。在一些实施方 案中，所述肿瘤抗原选自所述组，该组由EGFR、Her2、Ep-CAM、CD20、 CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CEA、gpA33、粘蛋白、TAG-72， CIX、PSMA、叶酸结合蛋白、GD2、GD3、GM2、VEGF、VEGFR、整 联蛋白αVβ3、整联蛋白α5β1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、 TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP和生腱蛋白组成。

在一些实施方案中，所述CIK细胞包含异质细胞群体。在一些实施 方案中，所述异质细胞群体包含至少两个细胞。在一些实施方案中，所述 CIK细胞是DC3+CD56+细胞。在一些实施方案中，所述CIK细胞针对肿 瘤细胞具有非MHC限制性细胞溶解活性。

在一个方面，本技术还提供了一种用于制备包含MSBODY和细胞毒 性免疫细胞的组合物的方法。