[发明专利]一种钆贝葡胺的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，提供一种安全稳定的钆贝葡胺的药物组合物制备方法，其特征在于该组合物的制备方法为将BOPTA、氧化钆在水溶液中制成钆贝酸，再投入葡甲胺进一步制成。此方法减少纯化步骤，提高产品收率，适用于工业大生产。

背景技术

磁共振成像(MRI)是断层成像的一种，它利用磁共振现象从人体中获得电磁信号，并重建出人体信息。目前在临床使用上发展速度非常迅速，广泛应用于神经、脊髓、心脏大血管、关节骨骼、软组织及盆腔的增强检察，具有对被测物体无损且能施行三维高分辨率成像等优点。

造影剂是一种适用于诊断性磁共振成像(MRI)的顺磁性对比剂，进入人体后能缩短组织中质子的成像时间，从而增强图像的清晰度和对比度。所述顺磁性对比剂主要包括钆喷酸葡胺和钆贝葡胺。

专利US5733528公开了金属螯合物钆喷酸葡胺应用于磁共振成像(MRI)人体器官显像的研究；专利CN100325733C公开了氧化钆与二乙烯三胺五乙酸(DTPA)络合，分离纯化后得到二乙烯三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)，再与葡甲胺螯合得到钆喷酸葡胺的方法。

钆贝葡胺是钆喷酸葡胺的衍生物，广泛用作磁共振成像的顺磁性造影剂。临床研究表明，相比于钆喷酸葡胺，钆贝葡胺在过敏性、副反应和疗效性等方面表现出较为明显的优势。此外，制备钆喷酸葡胺采用经过中间体分离提纯后再与其它原料反应制备目标化合物的分步合成法，不仅反应步骤多，反应周期长，而且中间的分离纯化操作复杂并容易造成产物损失，增加了生产成本。因此，发展一种简便的合成钆贝葡胺的方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全稳定的钆贝葡胺药物组合物的制备方法，不需要加入稳定剂和有机溶剂，通过调节三种组分BOPTA、氧化钆与葡甲胺的投料比例，形成质量稳定的钆贝葡胺的药物组合物。

本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，该组合物的制备方法为将BOPTA、氧化钆在水溶液中形成钆贝酸，再投入葡甲胺进一步制成。

本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，该组合物中钆贝酸与葡甲胺的摩尔比为1:2~1:3，更优选为1:2.2~1:2.5。

本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，每1g钆贝葡胺的药物组合物含钆贝酸0.48g，葡甲胺0.37g~0.55g，更优选为葡甲胺0.37~0.55g。

本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，每1g钆贝酸由0.77gBOPTA与氧化钆0.28g~0.62g制成，更优选为氧化钆0.42~0.51g。

本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，每1g钆贝葡胺的药物组合物溶解于10mL水中，其pH为6.0~8.1，更优选为6.5~7.2。

本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，其制备化学反应方程式Ⅰ及制备方法如下：

称取一定比例的BOPTA和氧化钆置入容器中，并加入一定体积的注射用水，加热搅拌溶解。称取处方量的葡甲胺，分批加至容器中，每次加完葡甲胺后，取少量样品，用pH计监测溶液pH。待溶液pH稳定后，继续加热搅拌。加入药用炭脱色，搅拌，趁热过滤，收集滤液，浓缩后得白色固体。

所述的制备方法中，每1gBOPTA需加入注射用水5~12mL，更有选为6~9mL。

所述的制备方法中，加热搅拌溶解的温度控制在50~80℃，更优选为55~70℃，最优选为60~65℃。

所述的制备方法中， 葡甲胺的加入方式为分批加入，制成1g钆贝葡胺的药物组合物所需葡甲胺分2~5批加入。

所述的制备方法中，溶液pH的稳定范围为6.2~7.6，更优选为6.9~7.3。

所述的制备方法中，溶液PH稳定后继续加热搅拌的时间为1~3小时，更优选为1.5~2小时。

所述的制备方法中，每1gBOPTA需加入药用炭的量为0.01~0.05g，更优选为0.02~0.03g。

所述的制备方法中，药用炭脱色加热搅拌的时间为1~3小时，更优选为1.5~2小时。

本发明所述的制备钆贝葡胺的药物组合物的方法，工艺操作简单，尤其适用于工业生产。

具体实施方式

下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行对其进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1