[发明专利]一种含恩替卡韦固体分散体的口腔崩解片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服快速释放范畴的药物制剂，特别是涉及一种治疗各种肝炎的一种由固体分散体组成的恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

乙型病毒性肝炎简称乙肝，是由HBV引起，通过血液与体液传播，具有慢性携带状态的传染病，临床表现多样化，包括急性、慢性、淤胆型和重症型肝炎。世界卫生组织估计全世界超过20亿人被HBV感染，其中3.5亿人为慢性HBV携带者，每年至少有120万慢性HBV感染患者死于HBV相关疾病（肝硬化、肝癌）。

我国人群中慢性乙肝病毒携带者有1.2亿，约占世界慢性HBV携带者总数的1/3，其中慢性肝炎患者有3400万，每年死于乙肝相关疾病有27万，其中肝癌有15万之多，因此治疗乙肝刻不容缓。

恩替卡韦是一种2’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，化学名：2-氨基-9-[（1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，具有极强的抗肝炎病毒能力，长期应用耐药的发生率较低，是很有希望的核苷类抗病毒药物，对肝细胞内感染HBV的cccDNA直接抑制作用，可有效地治疗慢性乙型肝炎，且具有良好的耐受性，不良反应轻微且具有可逆性。

以下是相关的中国专利，专利公开了一些口腔崩解片、固体分散体的制备方法，其中中国专利CN 102008447A为恩替卡韦固体分散体及制剂的制备方法，是采用聚乙二醇为载体熔融法制备，缺点为以上述固体分散体制备口腔崩解片其口腔崩解时间不符合要求，而CN 101627972A为口腔崩解片及其制备方法的专利，是采用由恩替卡韦0.25-1%、喷雾干燥甘露醇80-90%、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮1-4%、羧甲淀粉钠2-6%、微粉硅胶0.5-2%、硬脂酸镁0.5-2%、甜味剂0-2%、矫味剂0-2%组成的原辅料制备的口腔崩解片，其缺点为普通的制备工艺制备的口腔崩解片，其溶出达不到原研制剂水平，在临床上很难达到和原研制剂的生物等效。

综合有关恩替卡韦相关的专利，单纯用以上聚乙二醇为载体熔融法制备的固体分散体专利方法，溶出得以提高，但制备的口腔崩解片崩解时间较长不符合要求，而单纯制备口腔崩解片的专利方法制备的口腔崩解片的溶出达不到原研制剂的水平，和原研制剂相比有可能引起生物不等效。所以以上专利的方法都存在一定的缺点。

发明内容

发明目的：针对上述各种发明专利的缺点，为了解决普通工艺溶出慢及解决现有技术中口腔崩解片溶出和崩解时间不能兼顾的问题，在本发明中，为了提高溶出采用和以上专利不同的制备固体分散体的工艺方法，而同时为了解决由固体分散体制备的口腔崩解片崩解时间长的问题，采用和已有专利不同比例的辅料组成，使溶出和崩解均符合相应口腔崩解片的要求，以提高恩替卡韦口腔崩解片临床应用的顺应性及药物溶解和吸收速度，从而保证该药临床应用的疗效。

技术方案：为实现上述目的，本发明其中的固体分散体由如下重量分数的组分制成：恩替卡韦为1份计，载体为1-15份，增溶剂为0.01-1份，溶剂为20-100份，而最后制成的整个固体分散体占口崩解片的重量百分比为0.525~16.25%。

其中，所述载体优选为聚乙烯吡咯烷酮K-30，或聚乙烯吡咯烷酮K-15，或聚乙烯吡咯烷酮K-90，或甘露醇，或枸橼酸，或它们的组合物的任意一种或多种的组合。

其中，所述的增溶剂为吐温20、吐温60、吐温80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的任意一种或几种的组合。

其中，所述的溶剂优选为一定浓度的乙醇、95%乙醇、无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种。

其中，固体分散体的制备方法由喷雾干燥法或溶剂法或冷冻干燥法制得，它包括：取一定量的溶剂将主药溶解后，加入增溶剂如吐温-20和载体如聚乙烯吡咯烷酮K-30，搅拌使溶解，采用喷雾干燥法或溶剂法或冷冻干燥法除去溶剂，如有必要将除去溶剂的干燥物进行粉碎，得到固体分散体粉末。

其中，所述的口腔崩解片由下列成分及百分比组成：其含恩替卡韦固体分共散体粉末为重量百分比0.525~16.25%、填充剂甘露醇为50~80%、微晶纤维素0~20%，崩解剂10~30%、抗粘剂和润滑剂0.5~6%、甜味剂0.1~1%和矫味剂0.1~1%

其中，所述口腔崩解片的填充剂为甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙或碳酸钙的组合物。

其中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的任意一种或多种。