[发明专利]一种西那卡塞的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成研究领域，具体涉及一种西那卡塞的制备新路线。

背景技术

盐酸西那卡塞(cinacalcet hydrochloride)，化学名为(R)-α-甲基-N-[3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙基]-1-萘甲胺盐酸盐。

其结构式为

其分子式为C₂₂H₂₃F₃NCl，分子量为393.8。

盐酸西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂，2004年首次在美国上市，临床用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引起继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。本品可通过激活钙离子受体抑制甲状旁腺激素的分泌，体内吸收良好，生物利用度好(约80％)，人服用后3h达到最大血药浓度，且具有长期服用耐受性。

目前，关于西那卡塞合成路径已有很多报道，我们对其合成路线进行了总结，如图1所示，总共有四条合成路线，其中路线一是从消旋原料出发，最后对消旋的西那卡塞进行化学拆分制备得到成品(Thiel,O.,Bernard,C.,Tormos,W.,et al.Practical synthesis of the calcimimetic agent,cinacalcet[J].Tetrahedron Lett.,2008,39,13-15)；另外三条路线均是从手性R-萘乙胺出发，先引进手性中心，然后通过不同的反应制备得到产品。各条路线都具有不同的缺点：其中路线一采用胺和醛直接缩合，生成亚胺，然后还原得到产品，具有路线短等优点，但是存在间三氟甲基苯丙胺难于制备，并且还原的过程中，使用价格较高的还原剂氰基硼氢化钠，最关键是最后制备得到的消旋化产品还需要进一步拆分，因此把拆分步骤提前的合成路线就具备了优势；路线二在路线一的基础上，用R-型萘乙胺代替间三氟甲基苯丙胺、用间三氟甲基苯丙醛代替萘乙酮，在保留路线一的优点的基础上，制备得到的产品不需要进一步的拆分，但是存在原料间三氟甲基苯丙醛难以制备，并且缩合成亚胺和还原过程要求操作条件高，不然会带来产品的光学纯度不高等缺点；路线三用间三氟甲基苯丙酸代替路线二的间三氟甲基苯丙醛(Wang,X.,Chen,Y.,Crockett,R.,et al.Synthesis of cinacalcet congeners[J].Tetrahedron Lett.,2004,8355-8358.)，相比较，更容易获得，下面酰胺的制备收率也高，在还原的过程中，不容易对产品的光学纯度产生影响，缺点是还原的过程中使用较强的还原剂硼烷，虽然原位产生能减少很多的危险性，但是三氟化硼的使用带来了很多操作上的不便；路线四则把酸和醛还原成醇后，衍生成卤化物或磺酸酯和胺发生亲核取代反应，减少了后续还原带来的问题，同时亲核取代带来二取代副产物和收率不高的问题(Turner,K.,A review of U.S.patents in the field of organic process development published during June and July 2007.Org.Process Res.Dev.,2007,11,940-950)。

发明内容

本发明提供了一种西那卡塞的合成方法，该合成方法提高了反应收率和产品的光学纯度，反应条件更温和，而且原料易得。

一种西那卡塞的合成方法，包括如下步骤：

(1)在氢气、消旋催化剂和脂肪酶的作用下，消旋1-萘基乙胺与对氯苯酚脂肪酸酯进行动态动力学拆分，得到的(R)-酰胺中间体进行水解生成所述的(R)-1-(1-萘基)乙胺；

(2)在碱溶液和乙醇形成的混合溶剂中，间三氟甲基苯甲醛与乙醛进行缩合反应，得到间三氟甲基肉桂醛；

(3)步骤(2)得到的间三氟甲基肉桂醛与步骤(1)得到的(R)-1-(1-萘基)乙胺在乙醇溶液中反应，得到亚胺中间体；

(4)在雷尼镍的催化下，步骤(4)得到的亚胺中间体溶解于有机溶剂后在加压氢气中进行加氢反应，得到所述的西那卡塞。