[发明专利]拉帕替尼及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种拉帕替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)化合物(6)与化合物(7)在有机溶剂中，在碱存在和钯催化剂催化的条件下，在20～120℃下反应得到化合物(8)；

(b)步骤(a)中得到的化合物(8)与化合物(9)在有机溶剂中，在碱存在的条件下在0～50℃下反应至反应完全，然后加入还原剂在0～50℃下发生还原胺化反应，得到化合物(10)；

(c)步骤(b)中得到的化合物(10)与BOC酸酐在有机溶剂中，在碱存在的条件下在0～50℃下发生反应，得到化合物(11)；

(d)步骤(c)中得到的化合物(11)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在有机溶剂中，在回流下反应完全后，加入化合物(4)并在回流下反应，得到化合物(12)；及

(e)步骤(d)中得到的化合物(12)在有机溶剂中，在0～50℃下发生脱保护反应，得到拉帕替尼；

2.根据权利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、醋酸钾、醋酸钠或磷酸钾，所述钯催化剂选自Pd(dppf)Cl₂、Pd(dba)₂、Pd₂dba₃、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(C₃H₅)Cl₂、PdCl₂(CH₃CN)₂、Pd(P(o-Tol)₃)₂或PdCl₂(PPh₃)₂。

3.根据权利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述碱选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述还原剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。

5.根据权利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述碱选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或吡啶；所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步骤(d)中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙苯和氯苯中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步骤(e)中，所述脱保护反应所使用的脱保护试剂为盐酸二氧六环、HCl-甲醇溶液或三氟乙酸-二氯甲烷溶液。

9.一种具有如下化学式的化合物(11)：

10.一种具有如下化学式的化合物(12)：