[发明专利]拉帕替尼及其中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种拉帕替尼的合成方法。

背景技术

拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)开发研制的酪氨酸激酶抑制剂，是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，2007年3月经FDA批准上市用于治疗晚期乳腺癌。主要用于联合卡培他滨(Capecitabine)治疗ErbB-2过度表达，既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗晚期或转移性乳腺癌。拉帕替尼，它可以有效地截断酪氨酸激酶对其下游信号传递，进而终止癌细胞的快速增长，从而有效减缓癌症的进展。拉帕替尼与卡培他宾合用治疗乳腺癌，效果较好，且对蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗耐药的患者有效，毒副作用轻微，对于晚期或转移性乳腺癌患者又多了一个治疗药物。拉帕替尼英文名称为：Lapatinib ditosylate monohydrate，中文化学名称为：N-{(3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基)}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺双(4-甲基苯磺酸盐)一水化合物。

目前文献报道的拉帕替尼的合成方法有以下几种：

1、以2-氯4-硝基苯酚为起始原料，经偶联反应生成醚、催化氢化、偶联反应生成胺、Suzuki偶联、缩合、加氢还原等反应制备得到拉帕替尼(WO0202552，2002；WO0256912，2002；WO2008024439，2008；US2011053964，2011；；WO2010017387，2010)。该路线反应步骤长，关键中间体6-碘-4-氯喹唑啉不稳定，另外药物中间体需进行柱层析分离纯化，导致后处理复杂。

该方法的反应路线如下：

2、以6-碘喹唑啉-4(3H)-酮为原料，首先经Suzuki偶联、使用POCl₃进行氯代反应后与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺进行偶联反应，最后与2-甲磺酰基乙胺经还原胺化，得到拉帕替尼(WO2011116634，2011)。

该方法的反应路线如下：

3、以6-碘喹唑啉-4(3H)-酮为原料，首先经Suzuki偶联、还原胺化，然后使用POCl₃进行氯代后与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺进行偶联反应，得到拉帕替尼(WO2011116634，2011)。

该方法的反应路线如下：

现有拉帕替尼的合成技术存在原料来源途径较少，并且成本高，反应路线长，反应操作复杂，副产物控制困难，产物纯化及后处理麻烦，合成路线2和路线3需要使用剧毒三氯氧磷，其后处理困难，且对环境污染大等缺点。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种拉帕替尼的合成方法，该方法步骤较少，生产成本低，且避免使用三氯氧磷等重污染试剂，环境友好，适合于工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

在一方面，本发明提供了一种拉帕替尼的合成方法，包括以下步骤：

(a)化合物(6)与化合物(7)在有机溶剂中，在碱存在和钯催化剂催化的条件下，在20～120℃下反应得到化合物(8)；

(b)步骤(a)中得到的化合物(8)与化合物(9)在有机溶剂中，在碱存在的条件下在0～50℃下，优选15-50℃下，反应至反应完全，然后加入还原剂在0～50℃下发生还原胺化反应，得到化合物(10)；

(c)步骤(b)中得到的化合物(10)与BOC酸酐在有机溶剂中，在碱存在的条件下在0～50℃下，优选20～50℃下，发生反应得到化合物(11)；

(d)步骤(c)中得到的化合物(11)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在有机溶剂中，在回流下反应完全后，加入化合物(4)并在回流下反应，得到化合物(12)；及

(e)步骤(d)中得到的化合物(12)在有机溶剂中，在酸性条件和0～50℃下发生脱保护反应得到拉帕替尼；