[发明专利]3;3’;5;5’-四异丙基-4;4’-二联苯酚在预防及治疗缺血性脑卒中中的应用

说明书

本发明涉及3,3’,5,5’‑四异丙基‑4,4’‑二联苯酚及其药用盐、酯化物或溶剂化物在制备预防及治疗缺血性脑卒中药物中的应用，所述的二联苯酚结构如下：

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物新用途。具体涉及一种二联苯酚对抗和预防缺血性脑卒中的新应用。

背景技术

脑卒中近年来已经成为一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高,并发症多”即“四高一多”的特点，脑卒中的病人，因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄，闭塞或破裂，而造成急性脑血液循环障碍，临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。

根据统计全世界每年有4000万人死于脑卒中，仅中国每年发病人数达200万。现幸存病人700万，其中450万病人不同程度丧失劳动力和生活不能自理。致残率高达75％。中国每年脑卒中患者死亡120万。已得过脑卒中的患者，还易再复发，每复发一次，加重一次。所以，更需要采取有效措施预防复发。

缺血性脑卒中大约占所有脑卒中的80％。是指局部脑组织因血液循环障碍，缺血、缺氧而发生的软化坏死。主要是由于供应脑部血液的动脉出现粥样硬化和血栓形成，使管腔狭窄甚至闭塞，导致局灶性急性脑供血不足而发病；也有因异常物体(固体、液体、气体)沿血液循环进入脑动脉或供应脑血液循环的颈部动脉，造成血流阻断或血流量骤减而产生相应支配区域脑组织软化坏死者。

缺血性脑损伤主要来自两个方面：一，缺血后产能不足，依赖ATP的酶活性及生理活动受抑制，氯离子、钠离子和水分内流使细胞水肿，突触间隙兴奋性氨基酸(主要为谷氨酸)聚集，过度激动谷氨酸受体，通过NMDA等受体介导引起钙离子内流增加，钾离子外流致细胞去极化，也使电压敏感钙通道开放，细胞内钙超载，过度激活磷脂酶、一氧化氮合酶(NOS)在内的多种酶，产生一系列活性代谢产物和自由基，造成细胞损伤；二，脑卒中患者在经过治疗后缺血组织获得血液灌注或自发性再灌注，虽然重新获得了养分，但同时不可避免地造成了脑缺血再灌注损伤，即脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍的现象。

缺血性脑损伤涉及非常复杂的病理生理过程，其中各个环节、各种因素间的相互作用尚未完全阐明。但目前已有以下的机制被认为在其中起到关键作用：

一、兴奋性氨基酸毒性与缺血性脑损伤大量研究显示缺血期间升高的兴奋性氨基酸(excitatoryaminoacid,EAA)的兴奋毒性在缺血性神经细胞损伤中起重要作用,兴奋性氨基酸主要是指谷氨酸(glutamate,Glu)和天冬氨酸(asparate,Asp)。突触后神经元过度兴奋EAA可活化胞内信号转导通路,使一些受体在正常生理刺激下引起的第二信使效应得到放大,触发缺血后致炎基因表达。Glu与Asp等兴奋性氨基酸在缺血性神经细胞损伤中起关键作用,缺血时间愈长,脑间质Glu与Asp的峰值浓度愈高,神经病理学和神经学损伤愈严重；这与EAA毒性作用为浓度依赖性呈一致性。兴奋性氨基酸对神经细胞的毒性作用是多方面的:过量的EAA激活其受体,引起兴奋性神经元持续去极化,造成细胞内Ca2+超载,结果引起细胞坏死；引发自由基(如一氧化氮)生成增多,通过自由基产生细胞毒性作用；参与脑内多种代谢过程,使三羧酸循环受阻,ATP生成减少,加重EAA对细胞的毒性作用。

二、自由基及脂质过氧化与缺血性脑损伤缺血性脑损伤是多因素参与的复杂的病理生理过程。一般认为与氧自由基引起的组织脂质过氧化和细胞内钙超负荷导致的不可逆损伤有关。其有害作用可概括为:作用于多价不饱和脂肪酸,发生脂质过氧化；诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联,交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低；促使多糖分子聚合和降解,自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管,引发脂质过氧化瀑布效应,产生蛋白质变性、多核苷酸链断裂、碱基重新修饰,造成细胞结构的完整性破坏、膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响,从而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加,促使脑缺血后再灌注损伤发生。