[发明专利]一种N‑甲基‑4‑氨基‑5‑硝基靛红的制备方法

说明书

技术领域

本专利涉及一种有机中间体的制备方法，更具体的说，是涉及N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红的制备方法。

背景技术

N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红1是一种非常重要的有机医药合成中间体，是合成相关染料以及某些药物的关键制取原料。

目前报道的合成方法为：(J.Am.Chem.Soc.2010，132，P_2528-2529)以4-氯靛红为原料，以此经硝化、甲基化、氨基化、脱叔丁基等步骤得到N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红，该合成路线存在着以下的几个缺点：(1)总产率低，总产率为45％。(2)需经柱层析等方法进行纯化，不利于工业化生产。

发明内容

本发明探索了一种N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红1的制备方法，总收率为88％，较之前文献报道的45％的产率有了很大的提高，并且无需经过柱层析，后处理相当简单，利于工业化生产。

为实现本发明的的上述目的，本发明采用如下的技术方案，合成步骤如下：

a)N-甲基-4-氯靛红3的合成

反应方程式为：

b)N-甲基4-氯-5-硝基靛红4的合成

反应方程式为：

c)N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛红5的合成

反应方程式为：

d)N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红1的合成

反应方程式为：

本发明提供了一种后处理方便、总产率高的合成N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红1的方法，与现有其他方法相比，该方法优点如下：

a)全部反应均在室温或回流情况下进行，操作简便，反应条件温和。

b)所有反应试剂和反应溶剂均为实验室常规试剂，经济易得。

c)整个合成由四步反应组成，每步收率均在95％以上。总产率为88％以上。

d)后处理方法简单，无需柱层析等分离方法，便于工业化生产。

具体实施方式

本发明可由下列实例得到进一步阐述，但并不是限制本发明。

a)N-甲基-4-氯靛红3的制备

于反应瓶中加入4-氯靛红25g，加入DMF 500ml，冰浴0℃条件下缓慢将NaH(60％)9.2g加入到反应体系中，完毕后搅拌5min，加入8.6mL的CH₃I，继续搅拌反应10min后，将反应液加入到500mL冰水中，调节PH至6，析出大量红色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得红色固体26.5g，收率98％。

¹H NMR(CDCL₃)：δ7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，3.28(s，3H)；

b)N-甲基-4-氯-5-硝基靛红4的制备

于反应瓶中加入N-甲基-4-氯靛红26.5g，加入浓硫酸50ml，冰浴0℃条件下缓慢滴加浓硝酸8.8mL加入到反应体系中，完毕后搅拌5min停止搅拌，将反应液逐滴滴加到500mL冰水中，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得黄色固体29.4g，收率97％。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，3.44(s，3H)；

c)N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛红5的制备

将29.4g N-甲基-4-氯-5-硝基靛红加入到厚壁反应瓶中，加入200ml 1，4-二氧六环，加入20mL叔丁胺后加热到110℃反应6小时。停止加热，待反应液冷却后将反应液蒸干，蒸干后向反应液中加入100mL水，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得红色固体，用甲醇进行重结晶后得到红色固体32.2g，收率95％。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，3.15(s，3H)，1.33(s，9H)；

d)N-甲基-4-胺基-5-硝基靛红1的制备