[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药

说明书

本申请公开了具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药，其包含至少一种结构式1表示的化合物，以及该药物组合物在制备用于治疗人或动物的非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态的药物中的用途。本申请还公开了一种透皮治疗应用系统，其包含所述药物组合物。

技术领域

本发明涉及芳基邻氨基苯甲酸及相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本发明是为了克服使用非甾体类抗炎药(NSAIAs)所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。

技术背景

2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸(甲芬那酸)、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸(甲氯芬那酸)、2-[[(3-三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸(氟芬那酸)、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸(尼氟酸)、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸(氟胺烟酸)及相关化合物属于非甾体抗炎药中芳基邻氨基苯甲酸类。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。它们还可以用于治疗急性痛风关节炎和强直性脊柱炎。

然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是为了能有效治疗远端位置的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(VanEngelen等美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346,278；Kirby等，美国专利号6,444,234，Rosentsch等，美国专利号5,654,337；Park等，美国专利号6,190,690；Pearson等，美国专利号6,528,040，和Botknecht等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度是母药(TS)的60倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。

发明内容

技术问题

甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物已经在医药上使用多年。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，治疗痛经。

然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。它们不溶于水溶液和胃液。它们长时间停留在胃里，因此会对胃粘膜细胞造成损伤。

技术方案

本发明涉及新型带有正电荷的芳基邻氨基苯甲酸及相关化合物的前药及其在医药领域中的应用。这些芳基邻氨基苯甲酸前药具有通式(1)“结构式1”的结构。