[发明专利]对映贝壳杉衍生物及其制备方法和应用

说明书

本申请系对映贝壳杉烯类二萜化合物的衍生物及其制备方法和应用的分案申请，原申请的申请日为2014年01月22日、申请号为201410029899.X、发明创造名称为对映贝壳杉烯类二萜化合物的衍生物及其制备方法和应用。

技术领域

本发明涉及化合物及其制备方法与应用，具体涉及对映贝壳杉衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

天然产物具有复杂的骨架和立体构型、丰富的官能团，是药物先导物的主要来源之一，以此为原料实现药效基团的引入，在创造新药中占有重要的地位。

对映贝壳杉烷型二萜化合物具有广泛的生理活性，许多与其分子中具有α-亚甲基酮结构有关，近来人们在关注这些天然的或者人工合成的含有α-亚甲基酮结构单元的对映贝壳杉烷型二萜成分生物活性的同时，也开始研究其衍生物的制备和结构改造(伍旭，赵烽，刘珂，中草药，2009，40：348-352)，现有技术包括：引入酰基，或通过与某些羟基反应形成缩醛(酮)结构，或引入糖基以改善水溶性等等。本发明人从卤地菊(Wedelia prostrata(Hook.et Phn.)Hemsl.)中分离得到对映贝壳杉型二萜化合物：对映-贝壳杉-16-烯-19-酸，并以此为基础进行结构改造，合成出了具有α-亚甲基酮结构的对映贝壳杉二萜化合物，15-羰基-对映-贝壳杉-16烯-19-酸，该化合物有较强的肿瘤细胞毒活性(见中国专利，一种对映贝壳杉型二萜化合物及其制备方法和应用，申请号为：201310049613.X)。在上述基础上本发明人又进一步对分子中的羧基进行改造，引入酰胺键、酯键等基团，以制备多种对映贝壳杉烷型二萜化合物的衍生物，通过药理实验结果表明这些衍生物的抗肿瘤活性大大提高。

发明内容

本发明的目的在于提供对映贝壳杉衍生物及其制备方法和应用。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

所述的对映贝壳杉衍生物，其有如下结构通式：

通式1所示化合物具体通过如下方法制备：

步骤1：将从卤地菊中分离得到对映贝壳杉二萜化合物:对映-贝壳杉-16-烯-19-酸,溶于有机溶剂四氢呋喃中，在催化剂过氧化叔丁醇的催化下，经氧化剂二氧化硒常温下氧化，反应时间为1-30小时，在其特定位置15位引入羟基，得到15-羟基-对映-贝壳杉-16-烯-19-酸；

步骤2：将15-羟基-对映-贝壳杉-16-烯-19-酸溶于有机溶剂四氢呋喃、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺其中的一种或两种溶剂中，在0℃-50℃下并在二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑作用下，加入相应的胺类化合物将羧基酰化，反应时间为1-24小时得到对映贝壳杉羟基化化合物的酰胺衍生物；

步骤3：将得到的对映贝壳杉羟基化化合物的酰胺衍生物溶于有机溶剂四氢呋喃、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺其中的一种或两种溶剂中，并在常温下经温和氧化剂重铬酸吡啶盐作用下经10-15小时将羟基氧化成羰基，得到对映贝壳杉型二萜化合物的衍生物，即通式1所对应的衍生物。

所述的对映贝壳杉烯类二萜化合物的衍生物，具有如下结构通式：

通式2所示化合物具体通过如下方法制备：

将对映贝壳杉二萜化合物15-羰基-对映-贝壳杉-16-烯-19-酸溶于有机溶剂四氢呋喃、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺其中的一种或两种溶剂中，加入相应的卤代烃以及碳酸钾，在常温下经催化剂碘化钾的催化，反应时间为1-10小时，将其19位羧基酯化，得到目标产物15-羰基-对映-贝壳杉-16-烯-19-酸某酯，即通式2所对应的衍生物。

所述的对映贝壳杉烯类二萜化合物的衍生物，具有如下结构通式：

通式3所示化合物具体通过如下方法制备：

步骤1：将15-羟基-对映-贝壳杉-16-烯-19-酸溶于有机溶剂四氢呋喃、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺其中的一种或两种溶剂中，加入相应的二卤代烃，碳酸钾，室温下搅拌反应0-10h，得到化合物15-羟基-对映-贝壳杉-16-烯-19-酸-溴代某酯；

步骤2：将所得的对映贝壳杉烷型二萜化合物溶于有机溶剂四氢呋喃、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺其中的一种或两种溶剂中，与哌啶回流反应10h，得到对映贝壳杉烷型二萜化合物15-羟基-对映-贝壳杉-16-烯-19-酸-(1-哌啶基)某酯，将此化合物的15位羟基进一步氧化，得到如通式3所对应的衍生物。

所述的对映贝壳杉烯类二萜化合物的衍生物，具有如下结构通式：