[发明专利]罗氟司特的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种罗氟司特的合成方法。

背景技术

罗氟司特(roflumilast)，化学名为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，是由德国安达(Altana)公司研发，瑞士奈科明公司(Nycomed Pharma GmbH)完成III期临床试验的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，并于2010年7月在欧洲获得批准，随后在德国、英国和西班牙上市，其商品名为Daxas。2011年3月又获得美国FDA批准，在美国上市。罗氟司特是选择性4型磷酸二酯酶(PDE-4)长效抑制剂，有抗炎作用。罗氟司特为磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，是新型COPD治疗药物。它用于治疗严重COPD患者支气管炎相关咳嗽和黏液过多的症状。磷酸二酯酶为一组至少包括11种亚型酶的酶族，具有催化分解信使分子环腺苷酸和(或)环鸟苷酸的作用。磷酸二酯酶-4是炎症和免疫细胞中的一种主要环腺苷酸代谢酶，而磷酸二酯酶-4抑制剂则有包括抑制炎症介质释放和抑制免疫细胞激活在内的广泛抗炎活性。磷酸二酯酶-4抑制剂也已在动物气道炎症模型中显示具有治疗效应。该药是十多年来首个获得批准的治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。本品可通过抑制PDE4减少炎症介质的释放，进而降低COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。

目前为止，罗氟司特的合成方法主要有以下几种：

1、使用儿茶酚为起始原料，经过与环丙基溴甲烷反应，以及与CHF₂Cl反应得到醚类；经过Pd(OAc)₂催化CO插入反应，得到对应羧酸，然后和SOCl₂反应，得到相应酰氯。酰氯和氨基吡啶发生反应得到最终产物罗氟司特(WO2004033430，2004)。

该方法的反应路线如下：

2、使用3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，与环丙基溴甲烷反应；然后，CHF₂Cl进行烷基化反应，氧化反应得到相应的羧酸；羧酸在N-甲基吗啡啉(NMM)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)存在下和氨基吡啶反应，得到最终产物罗氟司特(CN102336703，2012)。

3、使用对羟基苯氰为起始原料与CHF₂Cl进行反应，并还原得到苯胺类化合物；经由重氮化反应，再水解后得到苯酚类化合物；然后，再和环丙基溴甲烷反应，得到醚，接着在H₂O₂存在下，水解得到相应苯甲酰胺，再和卤代吡啶进行金属催化偶联反应得到最终产物罗氟司特(CN102351787，2012)。

上述方法中使用了价格昂贵的醋酸钯、Pd/C催化剂以及脱水剂HATU，生产成本较高；另外，合成需要特殊设备，不易放大生产。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种罗氟司特的合成方法，该方法的合成路线较短，原料和试剂的成本较低，收率和产品纯度较高，适合于工业化生产。

本发明采用的技术方案是：一种罗氟司特的合成方法，包括以下步骤：

(a)在有机溶剂中，化合物(I)与镁或格氏试剂在回流下发生交换反应生成中间体，该中间体与二氧化碳在0～50℃下发生插羰反应，得到化合物(II)；或者

在有机溶剂中，化合物(I)与正丁基锂在-90～-70℃下发生反应生成中间体，该中间体与二氧化碳在-90～-70℃下发生插羰反应，得到化合物(II)；

(b)在有机溶剂中，步骤(a)中得到的化合物(II)与特戊酰氯或磺酰氯在0～50℃下，在碱的作用下反应生成混合酸酐中间体，该混合酸酐中间体与3,5-二氯-4-氨基吡啶在0～70℃下反应得到化合物(III)罗氟司特；

合成路线如下：

进一步地，在步骤(a)中，化合物(I)与镁或格氏试剂反应所用的有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、正丁基醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

进一步地，在步骤(a)中化合物(I)与正丁基锂反应所用的有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、正丁基醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

更进一步地，在步骤(a)中，格氏试剂为甲基氯化镁、乙基氯化镁或异丙基氯化镁。