[发明专利]一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法

权利要求书

1. 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：制备步骤包括：

a、中间体式1的制备：

以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、苯酚二氯磷酸酯和取代苯酚为起始原料，在碱的作用下进行对接反应；

b、中间体式2-1的制备：

(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-内酯 3,5-二苯甲酸酯在二氯甲烷或醚类溶剂中经强还原剂作用将羰基还原为醇羟基；

c、中间体式2-2的制备：

中间体式2-1在碱作用下，与对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸酯；

d、中间体式2-3的制备：

中间体式2-2与苯甲酰胞嘧啶衍生物在缩合剂作用下进行对接反应；

e、中间体式2-4的制备：

中间体式2-3在有机酸作用下将胞嘧啶转化为尿嘧啶；

f、中间体式2-5的制备：

中间体式2-4在碱试剂作用下脱去苯甲酰保护；

g、Sofosbuvir的制备：

中间体式2-5与式1在格式试剂作用下对接得到Sofosbuvir。

2.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：a步骤中，所述取代苯酚为4-氯苯酚、4-溴苯酚、4-硝基苯酚或全氟苯酚中的一种；所述碱为DIPEA、三乙胺或哌啶中的一种；所述反应温度为-78～0℃；所述反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙醚。

3.根据权利要求1或2所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：a步骤中，对接反应后得到的中间体式1粗品经过精制步骤得到精品，精制步骤所用溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、乙酸乙酯或异丙醚中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：b步骤中，所述强还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂、RED-AL甲苯溶液或DIBAL-H溶液；所述反应温度为-30～30℃；所述醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚。

5.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：c步骤中，所述碱为三乙胺、DIPEA或DMAP；所述反应温度为-10～30℃；所述反应溶剂为二氯甲烷、甲苯或异丙醚。

6.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：d步骤中，添加六甲基二硅胺烷或N，O-双（三甲基硅基）乙酰胺为羟基保护剂；所述缩合剂为四氯化锡或三氟甲磺酸三甲基硅酯；所述反应温度为-10～100℃；所述反应溶剂为二氯甲烷或乙腈。

7.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：e步骤中，所述有机酸为冰醋酸或冰乙酸；所述反应温度为30～120℃。

8.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：f步骤中，所述碱试剂为甲醇钠或氨气甲醇；所述反应温度为0～30℃；所述反应溶剂为甲醇。

9.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：g步骤中，所述格式试剂为叔丁基氯化镁；所述反应温度为-50～30℃；所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、DMF或DMSO。