[发明专利]一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，属于药物化学合成领域。

背景技术

丙型病毒性肝炎（简称丙型肝炎、丙肝）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球丙肝的感染率约为3%，约1.8 亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5 万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，100 名患者中有1%～5%可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）而死亡。

目前，HCV 病毒共有6 种基因型。标准治疗方案为聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合利巴韦林（RBV），总治愈率不足50%，需坚持足够剂量持续治疗一年以上。作为1 周注射1 次的Peg-IFN 存在诸多不良反应、药物相互作用和患者依从性差等缺点，对其临床使用有所限制。因此，提高治愈率、缩短治疗时间和采用全口服而不使用Peg-IFN 治疗丙肝的直接抗病毒药物（DAAs）不断出现。索非布韦是含氟核苷酸类似物的前体药，对丙肝病毒( HCV) NS5B 聚合酶有很强抑制作用，可作为的治疗慢性丙型肝炎( CHC)抗病毒联合治疗的组分之一，对于HCV 基因型2( GT2) 、HCV 基因型3( GT3) 感染，索非布韦只需与RBV 联用，成为全球首个无需同时使用干扰素( IFN) 的全口服治疗药物，而治疗HCV 基因型1和4 的感染者必须与RBV 和Peg-IFN联用。

索非布韦是呋喃核糖磷酸酯衍生物，英文名Sofosbuvir，中文名为N-［(S)-2-(S)-( 2R，3R，4 R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰氨基)丙酸异丙酯，结构式为                                               。

目前索非布韦的制备方法大多存在以下缺点：主链侧链片段对接反应收率低，产品不易纯化，影响后续反应质量；工艺路线长，操作繁琐；所用物料溶剂种类多，难以回收利用；索非布韦成品反应收率低，异构体含量偏大，纯度不易控制。

为此，急需一种新的技术方案来解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种呋喃核糖磷酸酯衍生物新的制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其制备步骤包括：

a、中间体式1的制备：

以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、苯酚二氯磷酸酯和取代苯酚为起始原料，在碱的作用下进行对接反应；

b、中间体式2-1的制备：

(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-内酯 3,5-二苯甲酸酯在二氯甲烷或醚类溶剂中经强还原剂作用将羰基还原为醇羟基；

c、中间体式2-2的制备：

中间体式2-1在碱作用下，与对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸酯；

d、中间体式2-3的制备：

中间体式2-2与苯甲酰胞嘧啶衍生物在缩合剂作用下进行对接反应；

e、中间体式2-4的制备：

中间体式2-3在有机酸作用下将胞嘧啶转化为尿嘧啶；

f、中间体式2-5的制备：

中间体式2-4在碱试剂作用下脱去苯甲酰保护；

g、Sofosbuvir的制备：

中间体式2-5与式1在格式试剂作用下对接得到Sofosbuvir。

进一步的，a步骤中，所述取代苯酚为4-氯苯酚、4-溴苯酚、4-硝基苯酚或全氟苯酚中的一种；所述碱为DIPEA、三乙胺或哌啶中的一种；所述反应温度为-78～0℃；所述反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙醚。

进一步的，a步骤中，对接反应后得到的中间体式1粗品经过精制步骤得到精品，精制步骤所用溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、乙酸乙酯或异丙醚中的一种或几种的混合物。

进一步的，b步骤中，所述强还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂、RED-AL甲苯溶液或DIBAL-H溶液；所述反应温度为-30～30℃；所述醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚。

进一步的，c步骤中，所述碱为三乙胺、DIPEA或DMAP；所述反应温度为-10～30℃；所述反应溶剂为二氯甲烷、甲苯或异丙醚。

进一步的，d步骤中，添加六甲基二硅胺烷或N，O-双（三甲基硅基）乙酰胺为羟基保护剂；所述缩合剂为四氯化锡或三氟甲磺酸三甲基硅酯；所述反应温度为-10～100℃；所述反应溶剂为二氯甲烷或乙腈。