[发明专利]阿法替尼盐的晶型

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿法替尼二马来酸盐的晶型及其制备方法。

背景技术

阿法替尼(Afatinib)，化学名为(2E)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其二马来酸盐已经被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)等疾病，阿法替尼二马来酸盐结构如式(1)所示：

PCT申请WO2005037824和WO2013052157等文献公开了阿法替尼二马来酸盐的晶型A、晶型B等多种晶型、用途等；但晶型是影响药品质量的重要因素，同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性等理化性质方面可能会存在极大差异，从而对药物的储存转移、应用、稳定性、生物利用度、疗效等产生影响；因此，为了得到有效的晶型，需要对阿法替尼二马来酸盐的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。

发明内容

发明概述

第一方面提供了阿法替尼二马来酸盐的晶型II。

第二方面提供了阿法替尼二马来酸盐的晶型III。

第三方面提供了阿法替尼二马来酸盐的晶型II和晶型III的制备方法。

第四方面提供了阿法替尼二马来酸盐的晶型II和/或或晶型III在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。

第五方面提供了包含阿法替尼二马来酸盐的晶型II和/或晶型III的药物组合物。

术语定义

“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。

在本发明中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

X-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少有80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。

“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。

所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.2个单位，大约+/-0.1个单位或大约+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。

“良溶剂”是指在该溶剂中，阿法替尼二马来酸盐的溶解度大于1克/升，或者大于2克/升，或者大于3克/升，或者大于4克/升，或者大于5克/升，或者大于6克/升，或者大于7克/升，或者大于8克/升，或者大于9克/升，或者大于10克/升，或者大于15克/升，或者大于20克/升，或者大于30克/升，或者大于40克/升，或者大于50克/升，或者大于60克/升，或者大于70克/升，或者大于80克/升，或者大于90克/升，或者大于100克/升。

“不良溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施例中，阿法替尼二马来酸盐在不良溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4克/升，小于0.5克/升，小于0.6克/升，小于0.7克/升，小于0.8克/升，小于1克/升，小于2克/升，小于3克/升，小于4克/升，小于5克/升，小于6克/升，小于7克/升，小于8克/升，小于9克/升，或小于10克/升。

在一些实施例中，阿法替尼二马来酸盐在良溶剂中的溶解度大于其在不良溶剂中的溶解度，因此良溶剂和不良溶剂在体系中是相对而言的。在某些实施例中，以在良溶剂中的溶解度为计算基础，阿法替尼二马来酸盐在良溶剂和不良溶剂中的溶解度相差大约10％，或20％，或30％，或40％，或50％，或60％，或70％，或80％，或90％。在某些实施例中，阿法替尼二马来酸盐在良溶剂中的溶解度比在不良溶剂中的溶解度大约高10％，或20％，或30％，或40％，或50％，或60％，或70％，或80％，或90％。

在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、或10％的差异。

发明详述