[发明专利]罗哌卡因长效注射用温敏凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及罗哌卡因长效注射用温敏凝胶及其制备方法。

背景技术

术后疼痛可导致心血管系统负担增加，使肺顺应性、通气功能和血氧合功能降低等，从而诱发多种并发症。术后急性疼痛如果不能在初始状态下被控制，还可能发展为持续半年至数年的慢性疼痛，有效的术后镇痛能为手术病人的康复提供更有利的条件。

术后疼痛可持续48～72h，而这个时间段的疼痛是最难控制的，局部应用麻醉药是一种最直接的术后镇痛方法，但临床应用的局麻药半衰期短，需要4～6h给药一次，目前主要通过间断性持续滴注和通过体内植入导管持续给药的方式维持药效，间断性持续滴注所引起的血药浓度波动，不仅影响了疗效，而且增加毒副作用发生的几率。而后一种给药方式虽能持续作用于疼痛部位，但却需要较昂贵的设备及连续监护，且长时间留置导管容易引起感染或导管移位。开发能延缓药物释放，延长作用时间的局麻药缓释制剂是施行舒适医疗迫切需要解决的问题。

罗哌卡因(Ropivacaine)，化学结构式如下，临床上主要用其盐酸盐和甲磺酸盐。

罗哌卡因是新型酰胺类局麻药，为纯左旋构象，化学结构类似于布比卡因，但因其有适中的脂溶性，在相同浓度和剂量下，罗哌卡因比布比卡因具有更小的心血管及中枢神经毒性；在低浓度下罗哌卡因具有感觉、运动分离阻滞作用，常用于术后镇痛。罗哌卡因血浆半衰期只有1.8h，需要持续注射给药才能获得满意的镇痛效果。为了延长给药间隔，开发能发挥48h镇痛作用的局部注射用长效制剂具有重要的临床应用意义。

目前有关罗哌卡因局部注射用长效制剂涉及的技术主要有：多囊脂质体技术、微球技术和原位成型技术。

(1)多囊脂质体技术：多囊脂质体(multivesicular liposomes,MVL)是由荷负电的磷脂、中性脂质、兼性磷脂(磷脂酰胆碱)和一种辅助膜材(主要为胆固醇)，通过乳化溶剂挥发法制备的具有“泡沫状矩阵”结构的新型脂质体。MVL独特的结构使其具有良好的缓释效应。多囊脂质体研究开发仍然存在一些问题，如制备工艺复杂；在贮存过程中易出现聚集和泄露，易影响药物的稳定性；MVL多为混悬液，不利于保存和运输等。徐盛杰等报道了采用复乳化法制备盐酸罗哌卡因多囊脂质体：称取处方量磷脂、胆固醇和三油酸甘油酯溶于氯仿-乙醚的有机溶剂中(油相),加入等体积含有葡萄糖的盐酸罗哌卡因溶液(第一水相)，用高剪切分散乳化机在10000r/min的条件下剪切分散8min得W/O型初乳；加入一定体积的含有40mmol/L赖氨酸的4％葡萄糖溶液(第二水相)，于4000r/min条件下剪切分散形成W/O/W型复乳；将复乳转移至含有一定体积第二水相的平底锥形瓶中,通入氮气除去有机溶剂，即得。采用上述方法的盐酸罗哌卡因多囊脂质体体外24h的释放度大于80％，大鼠皮下注射的体内药代动力学研究虽然显示和溶液剂相比，达峰时间、T1/2、MRT延长，但是由于缺少药效学评价，无法证实其体内是否能够持续发挥镇痛作用。

(2)微球(microsphere)技术：以天然高分子材料(如明胶)或合成高分子材料(乳酸羟基乙酸共聚物)为载体材料，通过交联固化法或乳化溶剂挥发法将药物包裹固化于高分子材料中而得的粒径在1到几百微米的球状实体。材料完全降解以及药物完全释放所需要的时间显著长于药效需要维持的时间，这也是微球制剂作为局麻药物缓释载体的局限性。此外，从微球的制备工艺来看，整个过程中有多个工艺参数需要控制，这在一定程度上影响了工艺的重现性，而且制备过程中所残留的有机溶剂在一定程度影响了制剂的安全性，去除有机溶剂残留也增加了生产成本。

赵峰等采用乳化-交联法制备盐酸罗哌卡因明胶微球，外科植入手术法给药将其植入大鼠坐骨神经，观测其镇痛持续时间及其对运动的影响。结果盐酸罗哌卡因明胶微球的载药量为21.4％，体内药效学显示盐酸罗哌卡因明胶微球可持续发挥4小时以上的镇痛作用。该项研究存在镇痛作用持续时间短的缺陷。