[发明专利]一种以聚多巴胺为核的半树杈状大分子材料的制备方法及其应用于药物缓释的载体

说明书

技术领域

本发明涉及一种以聚多巴胺为核的半树杈状大分子材料的制备方法及其应用于药物缓释的载体，属于材料合成和生物医药领域。

技术背景

药物缓释是指将药物分子与高分子材料相结合，在体内以适宜的浓度释放出来，并维持较长的释放时间。与传统的给药模式相比，药物缓释在一定程度上降低了药物可能产生的不良反应，提高了药物的稳定性和有效利用率。因此，药物缓释体系的构建引起了人们的广泛兴趣。药物缓释体系已经成为生物医药领域的重要发展方向，在药物缓释体系构建的过程中，药物载体及材料的研究显得格外重要，只有选用适宜的药物载体以及适当的药物与载体的配比，才能获得令人满意的缓释结果。

在诸多药物载体的研究中，基于树杈状大分子构建的药物缓释体系广泛地应用于医学和药学领域。其中，聚酰胺-胺(polyamidoamine，PAMAM)树杈状大分子是一类生物医用高分子材料，具有无毒性、电化学响应增强的效果等特点，其富含氨基可以与羧基相结合，形成酰胺键；分子内部有空穴，端部存在较多功能团，这些特性使其成为优越的药物缓释材料。中国专利CN103242517A公开了一种多功能线性的半树杈状嵌段共聚物对抗肿瘤药物的靶向运输。在合成半树杈状嵌段共聚物的过程中，需在氮气的保护下进行减压蒸馏，需要透析袋和大量甲醇进行纯化，合成条件较为复杂。在此基础上，我们对传统的制备方法进行改良，利用聚多巴胺的高韧性和黏附性能，将半树杈状大分子合成在基底材料表面，简化了传统制备过程中的纯化步骤。本发明首次利用聚多巴胺稳定地附着于基底材料表面，同时其表面的氨基可以与丙烯酸甲酯发生迈克尔加成反应，再通过一系列重复的反应步骤，将一半的树杈状大分子合成在基底材料表面，制备一种可以粘附在任何无机或有机材料表面的药物缓释材料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的基于聚多巴胺为核的半树杈状大分子缓释材料并将其应用于药物缓释的载体。以聚多巴胺为核的半树杈状大分子可以在各种无机或有机材料表面合成，拓宽了树杈状大分子的应用范围。本发明还提供了一种新型的半树杈状大分子的合成方法，利用聚多巴胺表面的氨基与丙烯酸甲酯发生的迈克尔加成反应，再通过一系列重复的反应步骤，包括：缩合得到的酯与大量乙二胺的酰胺化反应和丙烯酸甲酯的迈克尔加成反应，从而得到以聚多巴胺为核的半树杈状大分子材料。

本发明所述一种以聚多巴胺为核的半树杈状大分子材料的制备方法及其应用于药物缓释的载体，包括以下步骤：

a、制备聚多巴胺修饰的电极：配制0.5～2mg/mL盐酸多巴胺的磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH为6.5～8.5)，溶液即配即用。将抛光干净的电极浸入上述溶液中，并通氧气避光聚合6～12h。取出电极，用去离子水冲去未聚合的单体或低聚物，室温晾干后，得到聚多巴胺修饰的电极；

b、制备聚多巴胺为核的半树杈状大分子修饰的电极：配制5～20％(v/v)丙烯酸甲酯的无水甲醇溶液，将步骤a制得的聚多巴胺修饰的电极浸入上述溶液中，密闭反应12～24h后，用丙酮将修饰的电极清洗干净，除去未反应的丙烯酸甲酯，室温晾干，得到G0.5-半树杈状-聚多巴胺修饰的电极；将G0.5-半树杈状-聚多巴胺修饰的电极浸入预先配制的5～20％(v/v)乙二胺的无水甲醇溶液，密闭反应12～24h后，用丙酮将修饰的电极清洗干净，除去未反应的乙二胺，室温晾干，得到G1.0-半树杈状-聚多巴胺修饰的电极。不断重复上述两个反应步骤，直到获得G4.0-半树杈状-聚多巴胺修饰的电极；

c、将药物负载到G4.0-半树杈状-聚多巴胺修饰的电极上：配制0.5～2.5mg/mL阿司匹林的无水甲醇溶液，将步骤b制得的G4.0-半树杈状-聚多巴胺修饰的电极浸入上述溶液，密闭并常温搅拌12～24h，进行药物负载；

d、体外释放药物：配制0.1mol/L的PBS(pH为7.4)用于模拟人体的肠液环境，取上述溶液于烧杯中，并将载药后的修饰电极浸入其中，在恒温条件下释放。每隔一定时间进行一次电化学交流阻抗的实验，直到阻值的大小逐渐平稳，接近未载药时的阻值。每进行一次电化学交流阻抗实验后，在新鲜的PBS中再次释放。

进一步地，步骤a中的磷酸盐缓冲溶液由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠配制而成，浓度为0.1mol/L。

进一步地，步骤c中G4.0-半树杈状-聚多巴胺材料负载的药物包括阿司匹林、水杨酸、紫杉醇、喜树碱、阿霉素、甲氨蝶呤等。

进一步地，步骤d中模拟人体的温度进行恒温释放，其温度为36.5～37.5℃。