[发明专利]一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种7-乙基-10羟基喜树碱的新晶型及其制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

伊立替康(mnotecan，CPT-11)是喜树碱的半合成水溶性衍生物，其抗肿瘤活性比喜树碱高，而且毒副作用比喜树碱低。伊立替康的抗肿瘤机制主要是抑制拓扑异构酶-I的活性，影响DNA复制从而导致细胞死亡。CPT-11是小细胞肺癌(small—cell Iung cancer，SCLC)治疗的重要药物，2010年美同国家癌症综合治疗联盟(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐CPT-11作为晚期SCLC的一线治疗药物，也可用于二线治疗。伊立替康是酯类前药，在体内主要被羧酸酯酶代谢为活性更好的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)来发挥抗肿瘤活性，7-乙基-10-羟基喜树碱的化学结构如下：

体外细胞毒性研究表明，对某些肿瘤细胞SN-38的效力较CPT-11强l000倍。

7-乙基-10-羟基喜树碱的不同晶型溶解度和湿度稳定性不同而且差别很大，而溶解度是制备抗肿瘤药物过程中的重要指标，溶解度过小会严重影响药物的品质。

中国专利文件CN101686968A公开了一种7－乙基－10－羟基喜树碱的多晶型物，其X－射线衍射图在10.9±0.2、13.2±0.2、23.9±0.2和26.1±0.22θ度处有峰。但是，该7－乙基－10－羟基喜树碱的多晶型物的溶解度不高。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型。本发明还提供了上述7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，该晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为7.1、10.26、11.36、13.22、14.14、16.12、17.86、18.74、19.5、20.18、21.98、22.74、23.64、24.6、25.28、26.52和29.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。

根据本发明，优选的，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为7.1、10.26、11.36、13.22、14.14、15.48、16.12、16.70、17.86、18.74、19.5、20.18、21.98、22.74、23.64、24.6、25.28、25.88、26.52和29.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。

本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型使用Bruker D8Advance衍射仪得到的X射线粉末衍射图谱见图1。测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温。

本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅳ的热分析图谱如图2所示，70-100℃失重3％左右，在97.1℃有一个吸热峰；170-200℃失重15％左右，在176.1和192.8℃有两个吸热峰；220-320℃失重9％左右，有连续的吸热、放热现象。

本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的红外图谱在3294cm^-1、1747cm^-1、1651cm^-1、1589cm^-1、1511cm^-1、1166cm^-1处有谱带，误差范围±2cm^-1。其红外图谱如图3所示。

本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的拉曼图谱如图4所示。

本发明所述7-乙基-10-羟基喜树碱晶的制备方法，包括步骤如下：

将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于二甲基亚砜溶液中，20-30℃下蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型。

或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌使其溶解，滴加入反溶剂中，室温下挥发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其中反溶剂为乙酸乙酯、乙腈或氯仿。

根据本发明，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型用于抗肿瘤药物的制备。

本发明的原料和试剂皆市售可得。

本发明的优异效果在于：

1、本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱的晶型溶解度高。