[发明专利]一种苦柯胺B中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及苦柯胺B(Kukoamine B)的一种中间体KB-III的制备方法。

背景技术

天然产物苦柯胺B(Kukoamine B，化学结构如下所示)是Shinji Funayama等首次从地骨皮中分离提取的生物碱类化合物。苦柯胺B能有效拮抗导致脓毒症的细菌病原体相关分子——内毒素/脂多糖(endotoxin/lipopolysaccharide,LPS)和细菌DNA(CpG DNA)，对治疗脓毒症表现出良好活性，且作用明显优于阳性对照药物，因而具有良好的成药前景。

中国专利CN201010539028.4公开苦柯胺B的合成路线如下：

路线中通过KB-II合成KB-III的保护剂RX可以是CbzCl，PMBBr，Trt-Cl，BnCl共计四种，构成四种KB-III的合成路线如下：

路线1:

路线:3：

路线4：

KB-III是合成苦柯胺B的关键中间体，目前其合成方法中有采用经过KB-I经雷尼镍催化甲醇氨做反应溶媒将其中的氰基还原为氨基。在实验中发现，还原后的产物KB-II极不稳定，对空气和光等较敏感。再采用柱层析等方法会导致大量的样品变坏，导致收率下降。因此急需找到一种提高收率的方法。目前通过实验发现可以用四种方法对KB-II进行保护。反应方程式见上。

制备过程中，所述中间体KB-II属于脂肪伯胺类化合物，非常不稳定，中国专利CN201010539028.4所述，KB-II需浓缩，但是产物为深绿色的固体粉末，且需要多次超声才能得到固体。该工艺在操作中工时长、并且样品因为与空气接触时间长而变坏的可能性加大。经过对氢化后的KB-II溶液进行检测发现，其最初始的氢化物为相当纯度的溶液，在进行后处理过程中溶液容易变色。考虑到后续反应为三乙胺条件下与保护剂进行反应，因此在氢化釜中直接经换气后,直接加入一定量的保护剂。最终经过试验显示，经过直接反应获得的收率高于原工艺收率，并且极大的缩短了工时，提高了工作效率。发明人对氢化条件，换气次数，进行了考察(具体描述见实施例)。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。

本发明在制备过程中将KB-II直接进行氮气保护，可以使得KB-III的收率大幅度提高，并且缩短了后处理时间，节省了大量的人力和物力，同时还降低环境的污染。

发明内容

本发明的目的在于一种苦柯胺B中间体的制备方法。

本发明通过对KB-II直接进行氮气保护，达到提高KB-III的收率和纯度的目的。

本发明所述的苦柯胺B中间体为KB-III，其结构式如下：

本发明所述的苦柯胺B中间体的制备方法，包括以下步骤：

1)取一定量的KB-I，加入甲醇氨的饱和溶液，雷尼镍，加压氢化，得到KB-II；

2)将反应体系置换为氮气体系，低温下加入三乙胺，再加入氨基保护剂，自然升温至室温，再保温一段时间。萃取，得KB-III；

其中，所述KB-I的结构式如下：

其中，所述KB-II的结构式如下：

其中，KB-III的结构式如下：

其中，

优选的，本发明所述的苦柯胺B中间体的制备方法，包括以下步骤：

取一定量的KB-I，加入甲醇氨的饱和溶液，加压氢化，反应完毕后，将反应体系置换为氮气体系，低温下加入三乙胺，再加入保护剂，自然升温至室温，再保温一段时间，萃取。

进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

称取KB-I 200g，加入1000mL甲醇氨溶液，雷尼镍30-150g，所有物料加入高压釜后，进行氢气置换，、同时升温反应，进行TLC检测，反应毕，生成KB-II；反应体系经氮气置换10-15次，然后，向体系中加入三乙胺15mL，氨基保护剂，继续搅拌，得KB-III的溶液，出料，浓缩，经乙酸乙酯/水萃取分离收集有机相，以无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得KB-III的粗品，经石油醚/乙酸乙酯体系纯化后得氨甲酸苄酯和KB-III。