[发明专利]一种喹诺里西啶酮化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及喹诺里西啶化合物，尤其是涉及一种喹诺里西啶酮化合物的合成方法。

背景技术

喹诺里西啶化合物具有多样的生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗疟虫、胆碱酯酶抑制作用。因此，合成这类化合物具有非常重要的意义。如Lasubine I 5和Myrtine 4b是1978年分别从南紫薇的叶和黑果越桔中提取得到的两个喹诺里西啶化合物。在分子结构上的区别是4号位和2号位不同，Lasubine I的4号位连有一个3,4-二甲氧基苯基，2号位连有一个羟基，而Myrtine 4号位连有一个甲基，2号位是个羰基。Lasubine I 5可以通过喹诺里西啶酮化合物4a按照已有文献方法还原得到。

到目前为止有一些方法应用于该类化合物的合成，已经报道的一些合成方法如下：

1992年，Comins课题组首次完成Lasubine I的不对称全合成。他们利用格氏试剂对1-酰基吡啶鎓盐的立体选择性的加成作为关键步骤，经环化反应、迈克尔加成、还原反应，最终以三步37％的总产率合成了喹诺里西啶酮4a，最后还原完成(-)-Lasubines I的不对称合成。其合成路线如下：

该方法的缺点是从手性原料出发，比较昂贵，含卤素的卤素的格氏试剂也不容易制备，迈克尔加成的产率比较低，难以实现大量合成。化合物简写：Toluene是甲苯，THF是四氢呋喃，KOMe是甲醇钾，DMSO是二甲基亚砜，oxalic acid是二乙酸，CuBr是溴化亚铜，TMSCl是三甲基氯硅烷，L-selectride是L-三仲丁基硼氢化锂。

2005年，Back课题组从氨基酸酯出发，经加成反应、分子内酰化、还原、氧化等多步反应，以四步完成了(±)-Myrtine的全合成。其合成路线如下：

该方法的缺点是步骤比较长，经过多次氧化还原，不符合绿色化学的要求，而且各步的产率都不高，难以工业生产。化合物简写：THF是四氢呋喃，MeOH是甲醇，LDA是二异丙基氨基锂，NaBH₄是硼氢化钠，Moffatt是普菲茨纳－莫法特氧化，LDBB是4,4-二叔丁基联苯锂。

2012年，Rovis课题组以对甲氧基苯乙炔为原料，在铑催化剂和磷配体的作用下与烯基异氰酸酯发生[2+2+2]环加成，以45％的产率和98％ee值得到喹诺里西啶酮化合物,同时也以23％的产率得到一种吡啶酮的副产物。其合成路线如下：

该方法虽然步骤比较短，一步就得到喹诺里西啶酮化合物，但是缺点是产率较低，副产物多，分离纯化困难，而且反应温度也比较高，不太适合工业生产。化合物简写：Toluene是甲苯。

发明内容

本发明的目的旨在提供以稳定易得的氯代酰丁胺为原料，高效率、高产率的一种喹诺里西啶酮化合物的合成方法。

所述喹诺里西啶酮化合物的合成路线为：

在以下的陈述中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示的。

化合物1称为“氯代酰丁胺”，化合物2称为“氯代2,3-二氢-4-吡啶酮”，化合物3称为“碘代2,3-二氢-4-吡啶酮”。

所述喹诺里西啶酮化合物的合成方法，包括以下步骤：

1)在0～30℃下，化合物1氯代酰丁胺在一种卤代烃溶剂或醇类溶剂中，在三氟甲烷磺酸酐、硅烷、有机碱、一种双烯作用下发生氮杂狄尔斯-阿尔德反应，经盐酸处理后，萃取、干燥、浓缩、纯化后得到化合物2氯代2,3-二氢-4-吡啶酮；

2)在30～90℃下，化合物2氯代2,3-二氢-4-吡啶酮在一种酮类溶剂中，在碘盐的作用下发生碘代反应，经过萃取、干燥、浓缩、纯化后得到化合物3碘代2,3-二氢-4-吡啶酮；

3)在60～100℃下，化合物3碘代2,3-二氢-4-吡啶酮在一种卤代烃溶剂中，在引发剂和还原剂作用下发生自由基反应，经过浓缩、纯化后得到化合物4，即喹诺里西啶酮化合物。

在步骤1)中，化合物1氯代酰丁胺的R基可以为C6～C10芳香基或C1～C5脂肪基，所述卤代烃溶剂可选自C1～C4的卤代烃等，特别是二氯甲烷或三氯甲烷等，所述醇类溶剂可选自C1～C3的脂肪醇等，特别是甲醇或乙醇等；所述硅烷可为三乙基硅烷或二乙基硅烷等；所述有机碱可选用有机胺等，特别是咪唑、2-氟吡啶或三乙胺；所述双烯可以为丹尼谢夫斯基双烯；所述化合物1氯代酰丁胺∶三氟甲烷磺酸酐∶硅烷∶有机碱∶双烯的摩尔比可为1∶1.1∶1.2∶2∶2。