[发明专利]一种合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成领域，具体是一种合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺。

背景技术

孟鲁司特钠(Montelukast Sodium，MK-0476)，化学名为1-(((1-(R-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)-苯基)-3-(2-羟基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)巯基)甲基)环丙基乙酸钠，是由美国Merck公司开发的一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，商品名为顺尔宁(Singular)，1998年在墨西哥和芬兰首次上市，2002年在中国上市。该药作为一种新型的高选择性半胱氨酰白三烯LTD4受体拮抗剂，可与呼吸道粘膜上的白三烯LTD受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，临床用于治疗轻中度尤其是儿童和由运动引发的哮喘及过敏症。

近年来，有关孟鲁司特钠的合成多有报道，例如US7476748B2、WO2014034203A1、WO2008/049922A2、CN102690229A、CN1061407A等，其中孟鲁司特钠的重要中间体2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(化合物I)的合成方法也常受到关注，通过该手性中间体可以得到所需要的手性碳原子，而且手性中间体的生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。以化合物I作为手性中间体直接合成孟鲁司特钠，工艺简单快捷，适合大规模生产，因此该中间体具有广泛的应用前景。化合物I的结构式如下：

Merck公司首先在EP0480717A1和US5565473等专利中公开了合成化合物1的具体方法，利用手性噁唑硼烷和硼烷还原剂不对称还原化合物II的酮羟基，可以得到相应的带S构型羟基的手性醇化合物I，反应式如下：

反应结束后用盐酸淬灭反应，后处理得到油状产物，再经快速柱色谱纯化产物。该方法收率和立体选择性都很高，但是由于手性噁唑硼烷和硼烷还原剂相应的操作复杂，手性噁唑硼烷成本高，硼烷还原剂如硼烷二甲硫醚等在反应过程中释放的甲基硫醚还会引起环境污染，因此不利于大规模工业生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低廉、操作简单、产品质量良好的合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的工艺，由2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(II)和(-)β-二异松蒎基氯硼烷反应，并经后处理纯化得到2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(I)：

进一步地，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷反应具体是：用溶剂将化合物II溶解，降温冷却至-20～10℃并保持在此温度下滴加(-)β-二异松蒎基氯硼烷，滴加完毕后，在0～60℃搅拌反应10～30h，直至反应完全。

进一步地，所述溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和氯仿的一种或几种，最优选的溶剂是二氯甲烷。

进一步地，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷的物质的量的比为1：1.0～3.5。

进一步地，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷的物质的量的比为1：2.1。

进一步地，所述滴加(-)β-二异松蒎基氯硼烷的温度为-10～0℃。

进一步地，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷搅拌反应的温度是20～30℃。

进一步地，所述化合物II和(-)β-二异松蒎基氯硼烷搅拌反应的时间是15h。

进一步地，所述后处理纯化具体是：将反应液降温至-20～5℃，并保持在此温度下滴加碱的水溶液，分液后用水洗有机相，有机相于30～60℃减压浓缩，然后加入溶剂并搅拌，滴加水，搅拌析出固体，最后离心得到化合物I。

进一步地，所述的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾的一种或几种，最优选的碱是碳酸钾。

进一步地，所述溶剂是甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇的一种或几种，最优选的溶剂是甲醇。

进一步地，所述滴加碱的水溶液的温度是-10～0℃。