[发明专利]一种帕博赛布的低成本制备方法

权利要求书

1.一种帕博赛布的低成本制备方法，包括步骤如下：

(1)2，4-二氯-5-氰基嘧啶于合适的溶剂中，与甲基格氏试剂反应，反应温度为20～100℃，然后在酸性条件下水解，制得5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶(II)；

(2)使2,4-二氯-5-乙酰基嘧啶(II)与羰基保护试剂在酸催化剂作用下反应得到羰基保护后的式III或式III-1化合物，所述羰基保护试剂为C1-C6的二元醇，C1-C6的一元醇或者C1-C6的二元硫醇；

式III、式III-1中，X为氧原子或硫原子；

式III中，R₁、R₂各自独立地选自C1-C6的烷基，可以相同，也可不同；

式III-1中，n＝1～5，与式III中R₁、R₂对应位置的取代基是C2-C6的以碳碳键相连接的环状取代基；

所述的酸催化剂选自无机酸、C1-C6的有机酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或胺基磺酸；

(3)式III或式III-1化合物与环戊胺在溶剂中加碱进行4位的氨化反应，氨化反应温度为10～150℃，并脱去保护基团，得到5-乙酰基-4-胺基-2-氯嘧啶(Ⅳ)；

所述碱是有机叔胺或无机碱；所述环戊胺与式III或式III-1化合物的摩尔比的为(0.95～5)：1；

(4)2-氯-4-胺基-5-乙酰基嘧啶(Ⅳ)在溶剂中与乙酰乙酰化试剂进行反应，反应温度5～100℃，得到5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯化合物(V)；

所述乙酰乙酰化试剂为双乙烯酮、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或双乙烯酮缩丙酮；所述的乙酰乙酰化试剂摩尔用量是式Ⅳ化合物摩尔量的0.95～1.5倍；

(5)将5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯化合物(V)在催化剂存在下，于溶剂中、环化反应温度为20℃-120℃条件下，经分子内缩合脱水生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(VI)；

所述催化剂选自吡啶、哌啶、喹啉、N-甲基吡啶，N-甲基哌啶、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、四丁基氟化铵、氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺或N,N-二乙基苯胺之一，或者是哌啶与吡啶的组合；

(6)将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(VI)与羰基保护试剂在催化剂作用下反应，得到羰基保护的式VIIa或式VIIb化合物；

所用的羰基保护剂是C1-C6的二元醇、C1-C6的一元醇或者C1-C6的二元硫醇时，得到式VIIa化合物；

式VIIa中，X为氧原子或硫原子；R₃、R₄各自独立地选自C1-C6的烷基，或者(R₃+R₄)共同表示以碳碳键相连接的C3-C6的-CH₂-环状取代基；

所选用的羰基保护剂是三甲基氯硅烷时，生成式VIIb结构的烯醇硅醚化合物；

(7)式VIIa或式VIIb化合物与2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基)吡啶在催化剂存在下，于甲苯或四氢呋喃中、0-40℃反应温度下进行取代反应，分别得到下式Ⅷa或Ⅷb，统称为式Ⅷ化合物：

X为氧原子或硫原子；

R₅,R₆各自独立地选自1-6个碳原子的烷基，或者(R₅+R₆)共同表示2-6个碳原子的以碳碳键相连接的-CH₂-环状取代基；

或者，直接用步骤(5)制得的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(VI)与2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基)吡啶在催化剂存在下，于甲苯或四氢呋喃中、0-40℃反应温度下进行取代反应制备下式Ⅷ-2化合物；

以上所述催化剂为胺基锂衍生物，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属氢化物，碱金属C2-C4醇盐，DBU，异丙醇铝，异丙基氯化镁或叔丁基氯化镁；

以上式Ⅷa、Ⅷb、Ⅷ-2化合物统称为式Ⅷ化合物；

(8)式Ⅷ化合物在溶剂中、温度10-100℃下进行酸性水解脱保护，制得帕博赛布(Ⅰ)的游离碱或盐；

所述酸性水解脱保护所用催化剂盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丁酸、丙酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、三氟乙酸、甲磺酸、羟乙基磺酸或对甲苯磺酸。