[发明专利]一种帕博赛布的低成本制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种帕博赛布的制备方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

帕博赛布(Palbociclib)是辉瑞公司开发的一种口服、靶向制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。用于绝经后妇女晚期雌激素受体(ER)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的治疗Palbociclib II期临床研究数据表明，与标准治疗药物来曲唑(Letrozole)治疗组相比，帕博赛布与来曲唑联合用药组疾病无进展生存期(PFS)取得了统计学意义的显著延长(20.2个月vs 10.2个月，p＝0.0004)，达到了研究的主要终点。最终PFS分析时的总生存期(OS)初步数据表明，联合用药组平均总生存期为37.5个月，Letrozole治疗组为33.3个月，无统计学显著差异。2014年10月13日，FDA接受Palbociclib新药申请(NDA)，并已指定处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2015年4月13日。如果获批，帕博赛布与来曲唑(Letrozole)联合疗法将为转移性乳腺癌患者提供一个重要的新选择。

帕博赛布的CAS号为【571190-30-2】，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，结构式如下：

WO2003062236报道了帕博塞布的合成方法，WO2010039997WO2012068381采用了相同的合成路线，收率有所提高，合成路线如下：

该路线1使用2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶作为起始原料，经过氨化，还原，氧化、格氏，氧化等多步，通过多步反应才得到5-乙酰4-环戊胺基-2-甲硫基-嘧啶，反应步骤长，且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂。尽文献报道收率较高，实际难以实现。利用亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物(J)进行嘧啶的亲核取代反应，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用stille偶联引入乙酰基，收率达到了80％，但是需要使用昂贵的Pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不便宜的试剂。总收率9.49％(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐。

WO2008032157与WO2014128588A1对该产品的合成方法进行了改进，使用2，4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过嘧啶4位环戊胺氨化引入环戊胺基，两次运用heck反应分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤非常简洁。乙酰基的前体为乙烯基丁基醚，与氨基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分离，脱保护与成盐可以一锅法完成。氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化镁，收率提高到92-93％。WO2014128588报道总收率提高到43.55％(以2，4-二氯-5-溴嘧啶计)。该路线反应式如下

该合成路线2不足之处在于两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种帕博赛布的低成本制备方法，不使用贵金属钯催化剂及较贵的配体。

本发明技术方案具体如下：

一种帕博赛布的低成本制备方法，包括步骤如下：

(1)2，4-二氯-5-氰基嘧啶于合适的溶剂中，与甲基格氏试剂反应，反应温度为20～100℃，然后在酸性条件下水解，制得5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶(II)；

(2)使2,4-二氯-5-乙酰基嘧啶(II)与羰基保护试剂在酸催化剂作用下反应得到羰基保护后的式III或式III-1化合物，所述羰基保护试剂为C1-C6的二元醇，C1-C6的一元醇或者C1-C6的二元硫醇；

式III，式III-1中，X为氧原子或硫原子；

式III中，R₁、R₂各自独立地选自C1-C6的烷基，可以相同，也可不同；

式III-1中，n＝1～5，与式III中R₁、R₂对应位置的取代基是C2-C6的-CH₂-环状取代基；

所述的酸催化剂选自无机酸、C1-C6的有机酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或胺基磺酸；