[发明专利]一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺

说明书

技术领域

本发明是有关于一种苯并呋喃的制备工艺，更具体地说是一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺。

背景技术

苯并呋喃是重要的医药化工中间体，是许多天然产物及药物的结构主体骨架，也是多种医药以及许多目前正在开发新药的核心结构。于公开的文献中，苯并呋喃的合成方法可以简单地分为四种:(1)用苯酚和2-卤代酮反应生成苯氧基烷酮，酸催化直接脱水而得到苯并呋喃产物(Bull Soc.Chem.Jpn,1971,44,749)；(2)先制备2-(2'-羟基苯基)酮，在酸性条件下脱水得到苯并呋喃(Tetrahedron Lett,1980,21,4391)；(3)用水杨醛或2-羟基苯烷基酮和取代溴乙酸酯反应形成酚醚，在碱性催化下脱羧得到苯并呋喃(J.Org.Chem.1996,61,6498)；(4)各种钯催化的取代苯炔化合物关环得到苯并呋喃(J.Am.Chem.Soc.,2005,127,15022)。

于上述制备方法中，方法(1)主要用于制备2,3-二取代的苯并呋喃，主要缺点是脱水反应往往产生两种关环产物，分离困难，产率低，而且2-卤代酮原料不易得到。方法(2)的主要缺点是2-(2'-羟基苯基)酮(即苄酮)很难制备，加上酸催化脱水关环产率很低。方法(3)先形成酚醚，然后碱催化脱羧、关环分成三步反应，且在方法(3)用到的原料(取代的水杨醛或2-羟基苯烷基酮和2-卤代羧酸酯)都是商业大量生产的化工原料，即能制备2-取代，3-取代，又能制备2,3-二取代的苯并呋喃。但此方法的缺点是需要分成三步反应，操作成本高。方法(4)的缺点要用到贵重的钯催化剂，且需要原料邻溴代或碘代苯酚，成本高。

2-烷基苯并呋喃是药物研究和开发的一个备受欢迎的结构，现有的合成方法存在用到一些贵重催化剂，但是其缺点在于产率低，成本高，合成工艺很难放大生产。尽管上述方法(3)相比于其他方法具有一些明显的优点，但于公开的文献中很少利用方法(3)来制备2-烷基取代的苯并呋喃。另外有揭露方法(3)来制备2-羧酸酯取代的苯并呋喃(Tetrahedron 2000,56,8769)。

Kwiecien揭露采用5-硝基-2-羟基苯甲醛和2-溴代丁酸甲酯，2-溴代戊酸甲酯，2-溴代己酸甲酯反应生成酚醚，然后在氢氧化钠(NaOH)作用下水解成羧酸，最后在醋酸酐/醋酸钠/醋酸作用下关环、脱羧共三步反应得到相应的2-烷基苯并呋喃(Pol J.Chem.,2004,10,1865)。

于中国专利公开第CN102653529A号专利披露以邻羟基物，2-卤素取代物、溶剂和碱进行合成反应，并将所得到的反应物进行酸化脱羧之后得到苯并呋喃，但事实上，依据此专利所披露的内容所进行的反应，苯并呋喃的收率接近于0，表示根据中国专利公开第CN102653529A号专利所披露的方法缺乏工业化生产的实际应用价值。

另外，于美国专利公开第US20050137395号专利描述了采用3-羟基苯甲醚为起始原料在三氟醋酸银的催化下进行碘取代，然后在-78℃，CuI和Pd(PPh₃)₂Cl₂的催化作用下和丙炔偶合关环，得到相应的2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃。此方法是目前被用来制备2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃的主要生产方法，但其缺点在于产率低，成本高，工艺可控性差。

另外，在制备2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃，于美国专利公开第US2005137395A1号专利及世界专利公开第WO03106462A1号专利等报导是直接用草酰氯与酰氯基结合，但是酰氯在水中容易反应形成羧酸，造成回收率很低，而且粗品的纯度也不高。在一系列的制备反应中，于制备6-甲氧基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的过程中，于美国专利公开第US2005137395A1号专利及世界专利公开第WO03106462A1号专利等报道采用的一甲胺是气体，溶解于四氢呋喃之后所形成的溶液状态极不稳定，这导致增加工艺难度和带来危险性隐患。

发明内容

基于上述需求，本发明的主要目的提供一种利用易于取得的原料来制备出高纯度的苯并呋喃的工艺方法。

本发明的目的在于，于制备2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃，以2-溴丙酸乙酯取代目前文献所公开的2-碘-5-甲氧基苯酚，以提高产物的回收率。

本发明的另一目的在于，采用容易取得的原料一甲胺盐酸盐和氢氧化钠，以取代四氢呋喃一甲胺溶液来进行反应，使得反应过程容易控制，降低制备反应的危险程度。