[发明专利]吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途，这类吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物能有效抑制GARFTase的活性。

背景技术

目前绝大多数抗肿瘤化学治疗药物存在选择性差，毒副作用大的缺点。在杀死肿瘤细胞的同时，大量破坏增殖较快的正常人体细胞，如骨髓细胞，毛发，胃肠粘膜细胞等，从而使肿瘤患者无法耐受导致化疗失败。因此，在不影响正常人体细胞的前提下，选择性的抑制或杀死肿瘤细胞一直是抗肿瘤化疗药物研发的首要目标。

叶酸拮抗剂（antifolates）作为抗肿瘤药物的一个重要研究方向，已经成功上市了多个有效药物，以甲氨蝶呤（Methotrexate）、陪美曲塞（Pemetrexed）和雷替曲塞（Raltitrexed）最具代表性。甲氨喋呤一般用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、骨源性肉瘤和乳腺癌。陪美曲塞则用于治疗恶性胸膜间皮瘤。另外，培美曲塞还对未经化疗的晚期非小细胞性肺癌患者有效，可以用于非小细胞性肺癌的维持治疗。雷替曲塞在欧洲常用于治疗晚期结肠癌和直肠癌。2009年，Pralatrexate作为最新一代的叶酸拮抗剂被美国FDA批准上市，用于复发/难治性T细胞淋巴瘤的治疗。

尽管叶酸拮抗剂作为抗肿瘤化疗药物，在临床上已经取得了巨大成功，此类药物仍然具有选择性差、毒副作用大的缺陷。从化学结构上看，临床使用的叶酸拮抗剂都含有一个谷氨酸侧链(α氨基戊二酸)用于模拟天然叶酸分子结构中的谷氨酸侧链。在生理pH下这些药物谷氨酸侧链上的羧基被电离而带有负电荷，很难通过被动转运过程穿过细胞膜，因此需要特殊的转运体发挥转运作用。迄今已经发现了三种用于转运叶酸和叶酸拮抗剂的特殊转运体，分别是还原叶酸转运蛋白（Reduced Folate Carrier，RFC），叶酸受体（Folate Receptors，FR）和质子偶联叶酸转运体（Proton-Coupled Folate Transporters，PCFT）。其中，RFC是人体细胞在生理pH下转运叶酸的主要载体。FRα和FRβ是一类糖基化磷脂酰肌醇粘附蛋白，通过胞吞机制转运叶酸至细胞内。而PCFT（SLC46A1）则在酸性pH下具有最高的生物活性。RFC在正常组织和肿瘤中的表达极为普遍，而FR在正常组织中的表达则极为有限。比如，FRα仅在肾脏顶膜、脉络丛和胎盘中表达；FRβ在胎盘、脾脏和胸腺中表达，而造血细胞中的FRβ则不能与叶酸结合。FRα在非粘液性卵巢癌、子宫癌和宫颈癌等实体瘤中广泛表达；FRβ则多表达于急性和慢性粒细胞性白血病肿瘤。PCFT在十二指肠和空肠上部表达，是小肠上部酸性pH环境下吸收叶酸的主要载体。另外，PCFT在肺癌、卵巢癌以及肝癌等多种实体瘤中也有广泛的表达，其达到最佳活性的pH值与这些实体瘤的酸性微环境一致。由于RFC在正常组织中广泛表达，而目前临床使用的叶酸拮抗剂均为RFC的底物，因此这些药物在转运至肿瘤的同时也会进入增生较快的正常组织如骨髓等，从而无法选择性的杀死肿瘤细胞。