[发明专利]一种沙格列汀中间体的制备方法

权利要求书

1.一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

第一步，L-焦谷氨酸酯化得到L-焦谷氨酸乙酯；

第二步，L-焦谷氨酸乙酯进行氨基保护反应得Boc-L-焦谷氨酸乙酯；

第三步，Boc-L-焦谷氨酸乙酯进行还原反应得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯；

第四步，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯进行羟基消除反应得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯；

第五步，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌和氯碘甲烷反应得到(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯；

第六步，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯经过水解得到(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸；

第七步，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸氨解得到沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。

2. 根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第一步具体为L-焦谷氨酸在催化剂作用下与乙醇酯化得到L-焦谷氨酸乙酯。

3. 根据权利要求2所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述催化剂为氯化亚砜、无水HCl中的任一种，L-焦谷氨酸与催化剂的摩尔比为1:1~2，维持反应温度为18~25℃的条件下反应2~3 h。

4. 根据权利要求1至3中任一所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第二步具体为L-焦谷氨酸乙酯在二甲氨基吡啶(DMAP)作用下引入叔丁氧羰基，反应在20~25℃下进行，反应3~4 h得到Boc-L-焦谷氨酸乙酯。

5. 根据权利要求1至4中任一所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第三步具体为Boc-L-焦谷氨酸乙酯在有机溶剂中用还原剂还原得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯，保持反应温度-65~-58℃的条件下反应1~2 h。

6. 根据权利要求5所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯中的任一种，其用量为150 ml-500 ml/摩尔。

7. 根据权利要求5所述的一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂、硼氢化钾、硼氢化钠中的任一种，Boc-L-焦谷氨酸乙酯与还原剂的摩尔比为1:1.5~2。