[发明专利]一种沙格列汀中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种沙格列汀中间体，具体来说是一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

沙格列汀是首个由两大全球性制药企业美国百时美施贵宝公司与英国阿斯利康公司联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物，2009年7月经美国食品药品管理局批准首次上市。

沙格列汀是一种高效二肽基酶-4(Dipeptidyl Peptidase 4,DPP-4)抑制剂，耐受性和安全作用好，可作为饮食和锻炼的辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情况。该药作用机制独特，通过选择性抑制DPP-4酶，从而促进胰岛素的分泌，降低胰高血糖素的水平，目前沙格列汀已是降糖效果显著、副作用较少的降糖药之一。

沙格列汀化学名为：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，化学式如下：

(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯化合物是合成沙格列汀的关键中间体，对于沙格列汀的化学合成具有重要意义，其化学式如下：

W02004052850公开了一种(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的合成工艺，具体方案为：L-焦谷氨酸(E)经酯化生成L-焦谷氨酸乙酯(F)，然后经二碳酸二叔丁酯保护生成Boc-L-焦谷氨酸乙酯(G)，再进行还原反应、羟基消除反应以及Simmons-Smith环丙烷反应后得到对映异构体化合物XV和化合物XVI(XV:XVI＝1:8)，化合物XVI碱性水解再氨解得到(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(H)。反应式如下：

该合成路线中，用到三乙基硼氢化锂，试剂成本较高，对工艺条件要求苛刻，且环化过程中产物产率较低，对映异构体选择性较低(化合物XV:化合物XVI＝1:8)，需要进一步手性制备和拆分，不适宜工业上大规模化生产。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，所述的这种制备方法解决了现有技术中制备(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的方法成本高、产率低的技术问题。

本发明一种沙格列汀中间体的制备方法，沙格列汀中间体是指沙格列汀的关键中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，其结构如下：

本发明的制备方法包括以下步骤：

第一步，L-焦谷氨酸1酯化得到L-焦谷氨酸乙酯2；

第二步，L-焦谷氨酸乙酯2与二碳酸二叔丁酯作用保护氨基得Boc-L-焦谷氨酸乙酯3；

第三步，Boc-L-焦谷氨酸乙酯3采用二异丁基氢化铝进行还原反应得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯4；

第四步，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯4用三氟乙酸酐进行羟基消除反应得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯5；

第五步，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯5与二乙基锌和氯碘甲烷反应得到对映异构体(1R,3S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯6和(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯7；

第六步，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯7进行碱性条件下的水解反应得到(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸8；

第七步，(1S,3S,5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸8氨解得到沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯9。

具体的反应过程如下：