[发明专利]一种盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物

说明书

本发明公开了一种盐酸头孢吡肟化合物，该盐酸头孢吡肟化合物用以下方法制备：(1)将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，选用截留分子量为500～3000的分离膜进行膜分离除杂；(2)除杂后溶液加入至有机溶剂中，向所得溶液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，收集滤液；(3)将滤液进行色谱柱分离纯化，流动相为异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝；(4)、将分离纯化后的滤液浓缩，经喷雾干燥，即得。本发明还公开了一种含有该盐酸头孢吡肟化合物的药物组合物，该药物组合物为注射用无菌粉末。本发明的盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物杂质低，毒副作用少，极大地提高了患者用药的安全。

技术领域

本发明涉及一种盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物，属于药物化学技术领域。

背景技术

头孢吡肟为广谱第四代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。本品对细菌染色体编码的β-内酰胺酶的亲和力低，可高度耐受多数β-内酰胺酶的水解，并可迅速渗入革兰阴性菌的细胞内。在菌体细胞内，其靶分子为青霉素结合蛋白(PBP)。分子式：C₁₉H₂₅ClN₆O₅S₂·HCl·H₂O，为白色或类白色粉末；微臭，无味。

头孢吡肟是一种热不稳定且水溶性很大的中性内盐，头孢吡肟存在羧基负离子，与水溶液中的质子发生结合，促使水的电离平衡产生更多的碱性离子而使溶液呈弱碱性，然而其在弱碱性条件下容易发生降解和开环等反应，导致含量下降，杂质增多、收率低、产物纯度低。

现有技术中，高纯度盐酸头孢吡肟的制备多采用重结晶的方法。比如盐酸头孢吡肟合成方法的改进(孟红等，中国抗生素杂志，2005年8月)，在该文献中公开的方法中，将在盐酸头孢吡肟结晶过程中，采用丙酮和水作为溶剂，结晶得到盐酸头孢吡肟粗品后，再经水-丙酮处理，得到纯度为99.8％(HPLC)的盐酸头孢吡肟。又比如专利申请201110444957.1公开了一种盐酸头孢吡肟的合成方法，在该合成方法的结晶步骤中也是添加丙酮进行结晶，采用该方法制备得到的盐酸头孢吡肟纯度最高为99.7％(HPLC)。

发明内容

本发明目的是提供了一种新方法制备的盐酸头孢吡肟化合物，使盐酸头孢吡肟化合物具有纯度高、杂质低、毒副作用小等优点。

为了实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：一种盐酸头孢吡肟化合物，所述盐酸头孢吡肟化合物的结构式为：

该盐酸头孢吡肟化合物用以下方法制备：(1)、将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，选用截留分子量为500～3000的分离膜，在0.1～0.5MPa操作压力条件下进行膜分离除杂；

(2)、将步骤(1)的盐酸头孢吡肟溶液加入至有机溶剂中，向所得溶液中加入活性炭，40～50℃搅拌20～30min，过滤脱炭，收集滤液；

(3)、将步骤(2)的滤液进行色谱柱分离纯化；所述色谱柱分离纯化的条件为：流动相为体积比1∶2.5～4的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为3～4.5ml/min，柱温30～40℃；

(4)、将分离纯化后的滤液浓缩成在60℃时20～40波美度的浓缩液，经喷雾干燥，即得。

作为优选，所述步骤(1)中分离除杂所使用的膜为芳香聚酰胺膜、磺化聚砜膜或聚砜膜。

作为优选，所述步骤(1)中膜分离除杂的操作压力为0.3MPa。

作为优选，所述步骤(2)中有机溶剂为体积比为1:2的环己烷和乙腈的混合溶剂。

作为优选，所述步骤(2)中活性炭的加入量为盐酸头孢吡肟粗品的2.5～10％。