[发明专利]含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及晶型化合物技术领域，具体涉及含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用。

背景技术

N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐，是含磷取代的喹唑啉衍生物，其结构式如下所示，是由纽金药物公司研发的治疗过度增殖性疾病的药物，该化合物是Ⅰ型受体蛋白激酶抑制剂，可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病，例如癌症与炎症。

中国专利CN102711472A公开了一种含磷的喹唑啉衍生物及其使用方法，其中包括N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐，该专利详细介绍了各种含磷的喹唑啉衍生物制备方法以及其在过度增殖性疾病中的功能和作用。

晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础物质状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适于治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。因此，对于药物晶型研究时进行药物物质基础研究的重要组成部分。但是目前，尚未有对N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐药物晶型的相关报道，使得该药物的基础研究出现空白。并且，N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐在药物代谢方面还存在一定不足，生物利用度不高。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的新晶型及其制备方法和应用，使其能够提高药物活性和改善药物生物利用度。

为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，其粉末X射线衍射图基本如图1所示，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±1.00有衍射峰。

其中，所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐已在中国专利CN102711472A公开。

本发明所述的新晶型各详细粉末X射线衍射参数见表1，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值()；衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)。

表1本发明所述新晶型的粉末X射线衍射峰值

应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰的相对强度可根据测试中样品的方位而变化，其数值同样可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。

作为优选，本发明提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±0.80有衍射峰。

作为优选，本发明提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±0.50有衍射峰。