[发明专利]一种2‑氯‑N‑(4′‑氯联苯‑2‑基)烟酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种农用杀菌剂的合成方法，具体而言，本发明涉及一种2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)烟酰胺(啶酰菌胺)的合成方法。

技术背景

2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)烟酰胺(啶酰菌胺)是德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类内吸性杀菌剂，杀菌谱较广，可广泛用于包括油菜、葡萄、果树、蔬菜及大田作物，防治白粉病、灰霉病、菌核病及各种腐烂病。

目前，国内对灰霉病的防治仍以化学防治为主，主要用药有多菌灵、苯菌灵等。由于苯并咪唑类药剂的连年使用，灰霉病菌对苯并咪唑类药剂产生了严重的抗药性。啶酰菌胺是线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂，通过与病原菌的细胞内线粒体作用，与呼吸链中负责电子传递的蛋白质复合体Ⅱ结合，抑制线粒体琥珀酸酯脱氢酶活性，从而阻碍三羧酸循环，使氨基酸、糖缺乏，阻碍了植物病原菌的能量源ATP的合成，干扰细胞的分裂和生长而使菌体死亡。由于其特有的作用机理，不易产生交互抗性，加之对作物安全与有力的毒理数据和生态效果，是值得重视的新型烟酰胺类杀菌剂。

E.Ammermann等(Anilide Derivatives and Their Use to Conbat Botrytis,EP:0545099,1993)公开了两种2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)烟酰胺的合成方法。第一条路线是以邻碘苯胺为原料，先与2-氯烟酰氯缩合，再与4-氯苯硼酸进行Suzuki偶联反应得到目标产物。该路线采用的原料邻碘苯胺价格昂贵，不适于工业化生产。

第二条路线以邻氯硝基苯和4-氯苯硼酸为原料，经Suzuki偶联、还原、再与2-氯烟酰氯缩合得到目标产物。但是生成联苯的Suzuki偶联反应需要高活性的钯催化剂，钯催化剂价格贵且用量较大，因而Suzuki偶联反应成本较高。

迟会伟等(啶酰菌胺的合成及生物活性研究，精细化工中间体，2007，37(4)：14-16)一文公开了一种2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)烟酰胺的制备方法。该路线以邻碘苯胺为原料，先与4-氯苯硼酸进行Suzuki偶联反应，然后再与2-氯烟酰氯进行缩合反应得到目标产物。该路线仍然存在原材料价格昂贵的缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足和缺陷，提供一种成本低、收率高的啶酰菌胺的制备方法。

本发明的2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)烟酰胺的合成路线如下：

本发明的2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)烟酰胺的合成方法，包括以下步骤：

(1)氮气保护下将邻氯硝基苯、溶剂A、碱加入三口烧瓶中，搅拌10min后加入催化剂，升温至50℃滴加4-氯苯硼酸和溶剂B的混合溶液，滴加完后升温至回流保温反应6h，冷却至室温后，过滤，水洗至中性，浓缩，石油醚重结晶，得到4'-氯-2-硝基联苯；其中邻氯硝基苯、催化剂、4-氯苯硼酸、碱的摩尔比为1.0:0.0005～0.05:1～2.0:1～4.0。

(2)将4'-氯-2-硝基联苯、还原铁粉、氯化铵、溶剂B和水加入三口瓶中，升温至40℃滴加冰醋酸，滴加完后升温至回流保温反应5h，冷却至室温后，过滤，浓缩后用乙酸乙酯溶解，水洗至中性并干燥，浓缩得到4'-氯-2-氨基联苯；其中4'-氯-2-硝基联苯、铁粉、氯化铵、醋酸的摩尔比为1.0:3.0～10.0:1～2.0:1～2.0。

(3)将4'-氯-2-氨基联苯、溶剂C加入三口瓶中，搅拌并升温至回流，缓慢滴加含)2-氯烟酰氯和溶剂的混合溶液，滴完后保温反应5h，冷却至室温后，分液并水洗，浓缩冷却得到2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)烟酰胺；其中4'-氯-2-氨基联苯、2-氯烟酰氯的摩尔比为1.0:1.0～2.0。

步骤(1)中所述的碱选自无机碱或有机碱，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；有机碱为三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺。

步骤(1)中所述的溶剂A为甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、正己烷或环己烷，优选正己烷。

步骤(1)中所述的催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯或四(三苯基膦)钯。

步骤(2)中所述的溶剂B为甲醇或乙醇，优选甲醇。

步骤(3)中所述的溶剂C为甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二氯乙烷，优选二甲苯。

步骤(3)中的后处理依次为分液、水洗、浓缩、冷却。