[发明专利]用于递送活性剂的环丙基化合物和组合物

说明书

本申请为2006年8月21日提交的申请号为PCT/US2006/032721、发明名称为“用于递送活性剂的环丙基化合物和组合物”的国际申请的分案申请，该申请于2008年4月18日进入中国国家阶段，申请号为200680039025.6。

本申请要求了于2005年8月19日提交的美国临时申请No.60/709,487的权益，将其完整引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及用于向靶点递送活性剂如生物学或化学活性剂的药物化合物。还公开了制备和施用此类组合物的方法。

发明背景

用于递送活性剂的常规手段经常受到生物学、化学或物理学屏障的严重限制。通常，这些屏障是由递送发生所通过的环境、递送靶点的环境和/或靶点本身所造成的。生物学和化学活性剂特别易受此类屏障的影响。

在给动物递送具有生物学活性和化学活性的药理学活性剂和治疗剂时，屏障是由机体造成的。物理屏障的实例有皮肤、脂质双层和各种器官膜，这些屏障对于某些活性剂是相对不可渗透的，但是在到达靶点如循环系统之前必须穿过这些屏障。化学屏障包括但不限于胃肠(GI)道中的pH变化和降解酶。

这些屏障在口服递送系统的设计中特别重要。如果不是生物学、化学和物理屏障的原因，许多生物学或化学活性剂的口服递送将是将其施用于动物的选择途径。通常不适合口服施用的多种活性剂是生物学或化学活性肽，如降钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多糖，包括但不限于肝素；类肝素；抗生素；和其它有机物质。这些活性剂在胃肠道中因酸水解、酶等可被快速失效或破坏。此外，大分子药物的大小和结构可能会阻止吸收。

口服施用易受影响的药理学活性剂的早期方法依赖于共同施用人为增加肠壁渗透性的辅剂(例如，间苯二酚类和非离子型表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚(n-hexadecylpolyethylene ether))以及共同施用抑制酶降解的酶抑制剂(例如，胰蛋白酶抑制剂、异氟磷(DFF)和特斯乐)。脂质体也已经被描述作为胰岛素和肝素的药物递送系统。但是，此类药物递送系统无法广泛使用，因为：(1)该类系统需要毒性量的辅剂或抑制剂；(2)没有适宜的低分子量荷载物(cargo)、即活性剂可利用；(3)该类系统的稳定性差且储存期不够长；(4)该类系统难以制造；(5)该类系统不能保护活性剂(荷载物)；(6)该类系统不利地改变活性剂；或(7)该类系统使得活性剂不能被吸收或者不能促进活性剂的吸收。

类蛋白微球体已经被用于递送药物。参见例如美国专利No.5,401,516；5,443,841；和Re.35,862。此外，某些修饰氨基酸也已经被用于递送药物。参见例如美国专利No.5,629,020；5,643,957；5,766,633；5,776,888；和5,866,536。

最近，已经将聚合物经由连接基团轭合到修饰氨基酸或其衍生物上以提供聚合物递送剂。该被修饰的聚合物可以是任何聚合物，但是优选的聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)及其衍生物。参见例如国际专利公布No.WO 00/40203。

但是，仍然需要易于制备的并且可以通过多种途径递送多种活性剂的简单、经济的递送系统。

发明概述

本发明提供了有助于递送活性剂的化合物和组合物。本发明的递送剂化合物包括具有下式的那些：

及其药学上可接受的盐，其中

R、R1、R2和R5独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、卤素和取代的或未取代的芳基，

m、n和q是独立地选自0至18的整数，

X选自氧、氮和硫，且

R3和R4独立地选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基，

X、R3和R4中的一个或多个任选地是碳环的环、芳基环、杂芳基、环烷基或杂环烷基的一部分(例如，X、R3和R4一起可形成碳环的环或芳基环，或者X可以是独立于R3和R4的环的一部分)。