[发明专利]一种(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，涉及一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法。

背景技术

(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(式V)是治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物Sofosbuvir的关键中间体。其传统的文献制备方法主要是以保护氟代核糖(式I)为起始原料，经过还原酰化后，再与N-苯甲酰胞嘧啶的TMS衍生物(式II)进行缩合反应制得保护胞苷(式III)，保护胞苷(式III)再经过高温水解制得二苯甲酰脲苷(式IV)，二苯甲酰脲苷(式IV)再脱保护制得目标产物脲苷(式V)(文献一：J.Med.Chem.2010,53,7202-7218；文献二：J.Med.Chem.2005,48,5504-5508)。反应式如下所示

此方法存在明显缺点，需要经过胞苷中间体(式III)，反应路线长；所用原料胞嘧啶衍生物(式II)需要苯甲酰基和三甲基硅基双重保护，原子经济性较差；多步反应使整个反应总收率低、成本高；第一步反应(式I到式II)的控制条件要求苛刻，不易放大，能耗环保 压力大。

发明内容

本发明提供一种路线短、成本低廉、化学原子利用率较高、适于工业化生产的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，以解决现路线合成中的诸多问题。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，该方法以保护氟代核糖(式I)为起始原料，与原料二三甲基硅保护脲嘧啶(式VI)缩合反应后得到二苯甲酰脲苷(式IV)，二苯甲酰脲苷脱保护制得目标产物脲苷(式V)，反应式如下

与现有技术相比，本发明方法首先在合成步骤上减少了一步反应，在大规模生产时提高了生产效率，降低了工作量，减少了能耗及三废排放量，提高了由式I制备式V的总收率；其次现有技术中需经过的中间体式III的化学性质很不稳定，容易发生变质，为后续步骤合成带来风险；再次，现有技术中的原料式II价格昂贵，市场价格在2500元/kg左右，而本发明中用到的原料式VI价格相对低廉，市场价格约在500元/kg左右。

作为优选，保护氟代核糖与二三甲基硅保护脲嘧啶的缩合反应是， 在卤代烃溶剂中，以路易斯酸为催化剂，在40℃-120℃的温度下进行反应至充分。温度为优选为60℃-70℃。准确的温度控制，有利于反应能够快速稳定的进行，同时减少副反应的发生；本步合成的关键在于选择的路易斯酸催化剂。

作为优选，缩合反应结束后产物经萃取，分层浓缩，结晶，过滤，得到二苯甲酰脲苷，二苯甲酰脲苷在碱性溶液中水解脱苯甲酰基至反应充分，反应液经浓缩除去溶剂，所得残留物加入溶剂打浆，过滤得目标产物。

作为优选，所述卤代烃溶剂选自氯苯、氯仿、二氯甲烷、二氯苯，优选为氯苯；所述路易斯酸催化剂为四氯化锡、氯化锌、氯化铁，优选为四氯化锡。卤代烃溶剂有助于加大几种反应原料的溶解性，从而加快反应速度，提高产品纯度。

作为优选，萃取过程加入碳酸氢钠和萃取溶剂，所述萃取溶剂为甲苯、乙酸叔丁酯、氯仿、乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯，所述结晶溶剂为无水乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇，更优选为甲醇。

作为优选，所述碱性溶液为10％碳酸钠水溶液，20％氨水溶液，15-25％氨气甲醇溶液，优选15-25％氨气甲醇溶液。本发明中，以15-25％的氨气甲醇溶液水解效果最佳，所得产品收率高质量好。

作为优选，所述打浆采用的溶剂选自甲苯、乙酸叔丁酯、氯仿、乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯。

本发明的具体操作如下：保护氟代核糖(式I)与二三甲基硅保护脲嘧啶(VI)在卤代烃溶剂中，以路易斯酸作为催化剂，在一定温 度下反应至结束，降温加入碳酸氢钠，再加入萃取溶剂，搅拌反应，滤去不溶物，分层，有机层干燥后蒸去溶剂，所得残留物中加入结晶溶剂，升温溶清后再降温析晶，过滤所得固体即为二苯甲酰脲苷(式IV)，二苯甲酰脲苷(式IV)经过碱性溶液在一定温度下水解至结束，经后处理，减压蒸发至干，残留物加入溶剂打浆，过滤，即得目标产物脲苷(式V)。

本发明的化学合成路线短，操作简洁，工业三废排放量小，纯度好收率高，产品成本低廉，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。