[发明专利]一种2，5‑二羟基苯磺酸氯吡格雷及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药技术领域，具体地讲是涉及一种2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷及其制备方法。

技术领域

氯吡格雷，化学名为2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫，它的硫酸氢盐是一种高效的抗血小板聚集药物。由赛诺菲-安万特公司1986年研制，适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。1998年首先在美国上市后，随后进入欧洲等国家，与其他抗血小板药物相比较，它的疗效更好，平均抑制水平维持在40％-60％,在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。

目前，经查阅和检索相关资料，只有专利CN200610063152.1提到该化合物，但是实质上没有具体的制备实例，也没有相关的产品性质等数据如熔点、晶型等，更没有记载相关的体内和体外相关预实验。所以关于2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷及其制备方法以及用途都没有相关的文献记载和报道。由此可见，研制一种无毒性、更好地抑制血栓和血小板聚集的2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷非常必要。

发明内容

为了克服以上技术存在的相对不足，本发明旨在提供一种毒性极小、更好地抑制血栓和血小板聚集的2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷。

本发明另一目的是提供一种2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷的制备方法。

本发明解决技术问题所采用的技术方案为：

一种2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷，其特征在于结构式如下式(III)所示：

一种2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷的制备方法，其特征在于具体的工艺步骤如下：

(1)对羟基苯酚与浓硫酸作用，以氯仿为反应溶剂，回流为反应条件，生成2，5-二羟基苯磺酸；

(2)硫酸氢氯吡格雷盐在碱性条件游离得到氯吡格雷；

(3)以乙酸乙酯为反应溶剂，常温条件下2，5-二羟基苯磺酸与氯吡格雷反应生产2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷。

较佳地，所述2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷的制备方法，其特征在于具体的工艺步骤如下：

(1)2，5-二羟基苯磺酸的合成

把22g的对苯二酚加到150ml的三氯甲烷中，加热搅拌至回流后，慢慢滴加19.6g的浓硫酸到反应液中，滴加完毕后继续加热回流2-3小时后，停止加热，除去溶剂，再加入150ml的三氯甲烷加热回流1小时，再除去溶剂即可得到2，5-二羟基苯磺酸(化合物Ⅰ)粗品；

(2)氯吡格雷的生成

把109.2g的硫酸氢氯吡格雷盐溶解到500ml的水中，加入28g的碳酸钠游离出氯吡格雷，然后加入500ml的乙酸乙酯萃取，经过无水硫酸钠干燥、浓缩得到氯吡格雷(化合物Ⅱ)；

(3)2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷盐的合成

把步骤(2)得到的氯吡格雷溶解到50ml的乙酸乙酯中，得到氯吡格雷乙酸乙酯溶液(A)；然后把步骤(1)反应得到的2，5-二羟基苯磺酸粗品溶解在50ml乙醇溶液，得到2，5-二羟基苯磺酸乙醇溶液(B)；在常温搅拌的下，把溶液(B)慢慢滴加到溶液(A)中，滴加完毕继续常温反应4小时后，把反应液慢慢滴加到1.5L的异丙醚中，有大量固体产生，过滤得到2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷粗品，把该粗品用100ml乙酸乙酯洗涤后，最后干燥得到2，5-二羟基苯磺酸氯吡格雷(化合物III)。

本发明的有益效果：一方面，经过体内、外相关预试验，本发明化合物通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的二磷酸腺苷(ADP)受体结合，抑制纤维蛋白原与其血小板受体GP II b/m a结合而发挥作用；另一方面，与现有市场上(河南新帅克制药股份有限公司)的相比较，本发明化合物不但几乎无毒性，而且具有较强的抑制血栓和血小板聚集作和不良反应小等优点。

附图说明

图1大鼠实验性血栓模型图。

图示：1.颈外静脉，2.聚乙烯管(内径1mm、长10cm)，3.中段聚乙烯管(内径2mm、长8cm)，4.手术线，5.颈总动脉。

具体的实施方式

实施例1

第一步：2，5-二羟基苯磺酸的合成