[发明专利]一种托匹司他口服制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种托匹司他口服制剂及其制备方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的托匹司他口服制剂。

背景技术

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。随着人们生活水平的不断提高、 饮食结构和生活习惯 ( 富含核蛋白的食物增多 )的改变、平均寿命的延长、人类对痛风的认识和诊断水平的提高，无论是在欧美国家还是在亚洲各国， 痛风的患病率都有逐年增高的趋势，目前我国高尿酸血症患者人数超过1.5亿，其中痛风患者超过7500万人，而且以每年0.97%年增长率增加，痛风已成为我国同糖尿病一样的第二大代谢类疾病，并严重威胁着人们的生命和健康。

目前临床上常用抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。

托匹司他（Topirixostat））由日本株式会社富士药品于2013年6月获日本厚生劳动省批准上市，用于痛风、高尿酸血症。该药通过抑制黄嘌呤氧化还原酶，抑制尿酸产生。

CN1561340B中公开了一种1，2，4-三唑类化合物及其制备方法。CN1826335A中公开了一种1，2，4-三唑化合物制造方法以及其中间体。CN104230891A公开了一种托匹司他的制备方法。CN104042577A公开了一种稳定的托匹司他片及其制备方法，所述托匹司他片由主药、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙纤维素以及硬脂酸镁组成，通过主药与辅料分别微粉化处理后总混，采用粉末直接压片制得。

由于托匹司他为一几乎不溶于水的药物，现有的托匹司他制剂存在质量不稳定、溶出度不高等缺陷。

发明内容

本发明旨在提供一种溶出度高、质量稳定的托匹司他口服制剂及其制备方法。

本发明制备的托匹司他口服制剂是由活性成分托匹司他以及填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等药用辅料组成。

上述活性成分为托匹司他（Topiroxostat）或其药学可接受的盐、溶剂合物。

上述活性成分为托匹司他（Topiroxostat）的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐，脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。

上述托匹司他口服制剂按重量百分比由以下成分组成：活性成分 30%～70% 、填充剂20%~60%、崩解剂3%~20%、粘合剂1%~5%、润滑剂0.2%～5.0%。

上述填充剂为乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉、甘露醇中的一种或两种以上的混合物，优选乳糖；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮的水溶液或乙醇溶液以及淀粉浆等中的一种或两种以上的混合物，优选羟丙纤维素的水溶液；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁。

制备上述托匹司他口服制剂包含以下步骤：

①  原辅料处理：将活性成分与填充剂混合均匀，超微粉化，过200目以上

标准筛，备用；崩解剂用60目以上筛网过筛备用；

②  称取处方量上述活性成分与填充剂超微粉化混合物、适量崩解剂混合均

匀，加入适量粘合剂，制成软材；

③制湿粒：取上述软材制粒；

④干燥：将湿颗粒在适宜条件下干燥；

⑤整粒：将干燥颗粒整粒；

⑥总混：将已整粒颗粒加入处方量的润滑剂以及适量的崩解剂，混匀,取样进行中间体检验；

⑦中间体检验合格后按照20mg、40mg、以及60mg等不同规格进行压片或者胶囊充填。

待包品检验合格后包装即得。

上述托匹司他口服制剂制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目~30目；物料干燥温度控制为40℃~65℃，优选45℃~60℃；颗粒水分控制在1%~3%，优选2%以下；总混时间为15~45分钟，优选20~30分钟。

    上述托匹司他口服制剂压片后包衣，包衣材料为胃溶型薄膜包衣液，薄膜衣层增重量为2%~4%。