[发明专利]一种新型的可被溶酶体酶裂解的铂类前药在审

专利信息
申请号: 201510063578.6 申请日: 2015-02-06
公开(公告)号: CN104650179A 公开(公告)日: 2015-05-27
发明(设计)人: 孙柏旺;王秋翠;黄蓉;李乾 申请(专利权)人: 东南大学
主分类号: C07K5/062 分类号: C07K5/062;A61K38/05;A61P35/00
代理公司: 江苏永衡昭辉律师事务所 32250 代理人: 王斌
地址: 210096*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 新型 溶酶体 裂解 铂类前药
【说明书】:

技术领域

发明涉及铂类化合物与二肽偶联的前药,具体涉及一种新型的可被溶酶体酶裂解的铂类前药及其制备方法。

背景技术

铂类药物是上个世纪60年代开发的一类新型无机抗肿瘤药物。经历了近40多年的研究发展,现已成功开发了顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、舒铂(Sunpla)和洛铂(Lobaplatin)等一系列抗癌药物,并用于临床治疗癌症。据最新统计显示,目前临床使用的联合化疗方案中,有85%的方案以顺铂或卡铂为主要药物、辅助药物。

早在1996年顺铂和卡铂就进入全球销售额领先的10大抗癌药物之列,分别排名第8位和第5位。1999年全球最畅销的150种处方药排行榜,卡铂排名第66位。2002年,仅美国Bristol-Squibb公司卡铂的销售额就达6亿美元,成为抗肿瘤药物的“重磅炸弹”。与此同时,奥沙利铂、奈达铂、舒铂、洛铂等铂类抗肿瘤药物逐渐得到医生和患者的认可,在不久的将来也会成为治疗癌症的重要药物。

虽然铂类药物在癌症的治疗方面取得了巨大的成功,但不可否认的是铂类抗肿瘤药物还存在着很多的问题。传统铂类药物长期应用易出现耐药性以及对正常组织器官的毒副作用,如神经毒性、肾毒性,骨髓抑制等。上述副作用严重限制了铂类药物进一步应用。鉴于以上:通过对铂药进行结构修饰、制备成前药,以改善其在体内分布状况、提高靶向性,不失为一种降低其毒副作用有效途径。

发明内容

本发明所解决的技术问题是:

提供一种新型铂类前药及其制备方法,该前药可被溶酶体蛋白酶特异性水解从而改善铂类药物在体内的分布状况,降低毒副作用。

为了解决上述技术问题,本发明所采用的技术方案是:

提供一种新型的可被溶酶体裂解的铂类前药,其特征在于,所述铂类前药包括下述化合物或其药学上可接受的盐:

上述铂类前药的制备方法包括以下步骤:

a)将化合物(I)与丁二酸酐溶于N,N-二甲基甲酰胺,加入三乙胺反应得到通式(II)所示化合物;

b)将化合物(II)、双(4-硝基苯)碳酸酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入N,N-二异丙基乙胺进行反应,得通式(Ⅲ)所示化合物;

c)在N,N-二异丙基乙胺作用下,化合物(III)与铂类化合物反应得到本发明所述新型的可被溶酶体裂解的铂类前药;

其中,铂类化合物为下述化合物中的一种,且n为1或2:

在步骤a)中,反应温度为室温,反应时间约1小时,反应后减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤、过滤、干燥得式(II)所示化合物。

在步骤b)中,反应温度为室温,反应时间约16小时,反应后减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤、过滤、干燥得通式(Ⅲ)所示化合物

此外,还提供一种药物组合物,该药以2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6任一项化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分,辅以药学上可接受的辅料,最终在制备抗肿瘤药物方面得到应用。

本发明中所指的“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括:

(1)与酸成盐,通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得,无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等,有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。

(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐,金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子,有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、奎宁等。

本发明的有益效果是:与现有技术相比,本发明所制备的化合物在现有铂类化合物的基础上引入了二肽基团,使得该化合物具有新的结构特征和生理功能,丰富了铂类药物的结构范畴,扩展了其应用范围。所制备的化合物具有可被溶酶体酶裂解的特性,具有更好的抗癌活性和更低的毒副作用,可应用在制备抗肿瘤药物方面,为铂类抗肿瘤药物的发展提供了新的思路。

附图说明

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