[发明专利]一种氨曲南主环的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别是涉及一种氨曲南主环的合成方法。

背景技术

氨曲南是一种白色或微黄色多晶型粉末，其制备方法较多，它为美国施贵宝公司开发的一种抗菌药物，1984年在意大利上市，它是一种可以人工合成的单环β-内酰胺抗生素。抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷奸菌、奇异变形杆菌、枸橡酸打菌、绿脓杆菌、淋球菌等。临床主要用于敏感的革兰氏阴性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染等。因本品可进入脑脊液，可用于脑膜炎。由于本品耐酶性强，对其它药物不敏感时，应用本品常有效。

氨曲南主环即(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基磺酸是氨曲南的关键中间体，分子结构如下所示：

美国专利US 4775670报道的合成路线中以L-苏氨酸为原料，经酯化反应、氨解、氨基保护、羟基保护、磺化、关环、脱保护等步骤完成。其中磺化、碳酸钾关环和脱保护步骤的总收率为73％，使用四丁基铵盐为离子对进行萃取。具体合成路线如下所示：

另一美国专利US4946838报道的合成路线中以L-苏氨酸为起始原料，经氨基保护、氨解、关环、磺化、脱保护等步骤完成。其中也使用四丁基铵盐为离子对进行萃取。具体合成路线如下所示：

现有技术存在反应步骤多，生产周期长，总收率低，成本较高的缺点。因此开发一条反应路线短、收率高、适合工业化生产的氨曲南主环的工艺路线是很有意义的。

发明内容

本发明针对现有技术存在的缺陷，提供一种反应路线短，总收率高，适合工业化生产的氨曲南主环的合成方法。

本发明的目的是通过下列技术方案来实现的：一种氨曲南主环的合成方法，包括以下步骤：

步骤(a)：L-苏氨酸与二碳酸二叔丁酯(BOC)反应，以磷酸氢二钠为缚酸剂，得化合物A；

步骤(b)：化合物A在缩合剂EDCI和催化剂HOBT存在下与氨基磺酸反应，再与三辛基甲基硫酸氢铵发生离子交换得化合物B；

步骤(c)：化合物B以三乙胺为缚酸剂与甲基磺酰氯反应得化合物C，化合物C在二乙胺作用下关环得化合物D。

步骤(d)：化合物D在氮气保护下在无水甲酸中脱保护基得氨曲南主环粗品，再用甲酸甲酯打浆精制得氨曲南主环。

所述的氨曲南主环的合成方法中，步骤(a)中，L-苏氨酸与二碳酸二叔丁酯和磷酸氢二钠的摩尔比为1:1.0～1.5:2.0～3.0，反应温度为30～35℃，反应时间为10～12h。

步骤(a)中，反应后处理采用加入乙酸乙酯分层萃取，水层用5％盐酸调节pH值的范围为2.0～3.0，有机相经干燥、抽滤，滤液减压蒸馏得化合物A。

步骤(b)中，化合物A、1-羟基苯并三氮唑(催化剂HOBT)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(缩合剂EDCI)、氨基磺酸和三乙胺的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2:1.0～1.2:1.0～1.2，反应温度为-10～-15℃，反应时间为10～12h。

步骤(b)中，化合物A与三辛基甲基硫酸氢铵的摩尔比为1:1.0～1.2。

步骤(c)中，化合物B与三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2，反应温度为-5～-10℃，反应时间为4～5h。

步骤(c)中，化合物B与二乙胺的摩尔比为1:1.1～1.3，反应温度为0～5℃，反应时间为1～2h。

步骤(d)中，化合物D在氮气保护下在无水甲酸中脱保护基，反应温度为35～40℃，反应时间为4～5h，采用加入甲酸甲酯在0～5℃打浆的方法进行精制。

有益效果：

本发明提供了一种氨曲南主环的合成方法，与现有技术相比，本发明以简单易得的L-苏氨酸为起始原料，经过4步反应合成了氨曲南主环，反应路线较短，生产的氨曲南主环纯度为98.5％以上，总收率达48.7％，产品的质量较好，收率高，适合于工业化生产。

具体实施方式

实施例1化合物A的合成