[发明专利]缬沙坦母液的回收方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种缬沙坦母液的回收方法。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)，化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是非肽类的AII受体拮抗剂，作为一种高血压药物，其作用时间长，耐受性好。

为减低成本，企业一般会从精制的母液中回收部分L-缬沙坦，但当缬沙坦母液中D-缬沙坦的比例(HPLC检测峰面积法)超过10％后，并没有合适的方法能回收出质量合格的缬沙坦。目前缬沙坦的精制工艺对原料中D-缬沙坦的含量有较严格的要求。专利CN103435567公开的缬沙坦精制方法中，所用的原料异构体含量为1.0～10.0％。专利CN101768128公开含10％以上异构体的缬沙坦精制方法，但在其实施例中只报道了含10.0～13.0％异构体的缬沙坦为原料的精制方法，本发明人多次实验发现当原料异构体含量超过15％后，重复性非常差，很难得到合格的产品。专利CN102329276公开了异构体含量为15.0～40.0％缬沙坦母液的回收方法，通过2步结晶回收得到的缬沙坦纯度≥99.7％，手性异构体的含量≤0.5％，收率≥40％。但经本发明人多次的实验证实，该方法可重复性比较低，收率偏差很大，异构体的分离效果不明显。

因此，针对上述现有技术中存在的问题，急需开发一种缬沙坦母液的回收方法，尤其是当缬沙坦母液中D-缬沙坦的比例(HPLC检测峰面积法)超过10％时，要求该方法稳定有效，可重复性高，以满足工业生产的需求。

发明内容

本发明提供了一种缬沙坦母液的回收方法，母液中含10～35％比例(HPLC检测峰面积法)的D-缬沙坦，回收得到的缬沙坦精制品纯度≥99.8％，D-缬沙坦比例≤0.3％，收率≥42％。

本发明的缬沙坦母液的回收方法包括步骤如下：

将缬沙坦母液蒸除溶剂得到油状物，加入含4-甲基-2-戊酮的溶剂，升温溶解，再分段冷却析晶，分离出固体湿品，干燥，得缬沙坦固体。

进一步地，当所述缬沙坦母液回收方法得到的固体的纯度或异构体比例未达到要求(如纯度≥99.8％，或异构体比例≤0.3％)时，可将固体湿品用酯类溶剂或4-甲基-2-戊酮与酯类的混合溶剂打浆或浸润淋洗，分离出固体湿品，干燥，得缬沙坦固体。

上述方法中：

所述缬沙坦母液中手性异构体D-缬沙坦的比例(HPLC检测峰面积法)为10～35％。

所述油状物和含4-甲基-2-戊酮溶剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:2～1:5。

所述含4-甲基-2-戊酮的溶剂为4-甲基-2-戊酮或4-甲基-2-戊酮与其它溶剂的混合溶剂。所述4-甲基-2-戊酮与其它溶剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5。所述其它溶剂为酮类溶剂或酯类溶剂。所述酮类溶剂为丙酮，2-戊酮，3-戊酮，3-甲基-2-丁酮中的一种或两种及其以上溶剂的混合。所述酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸正丙酯，丙酸甲酯，丙酸甲酯中的一种或两种及其以上溶剂的混合。

所述分段冷却析晶的具体步骤为：先降温至15～25℃，保温2～10小时，再降温至-5～10℃，保温2～10小时。

所述固体湿品和酯类溶剂、或固体湿品和4-甲基-2-戊酮与酯类的混合溶剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:3；打浆或浸润淋洗的温度为0～15℃。

所述4-甲基-2-戊酮与酯类的混合溶剂中，4-甲基-2-戊酮与酯类的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:4。

采用含4-甲基-2-戊酮溶剂溶解油状物时，加热至能完全溶解为准，一般加热至45～55℃，优选50℃。

一种优选的方案，如在分段冷却降温析晶过程中，加入缬沙坦晶种。所述的缬沙坦晶种的纯度为99.8％以上，D-缬沙坦比例(HPLC检测峰面积法)在0.1％以下。

本发明具有以下优点：

1、可用于处理D-缬沙坦比例(HPLC检测峰面积法)为10～35％的缬沙坦原料。

2、可以显著降低D-缬沙坦比例，回收产品质量好，所得缬沙坦产品纯度≥99.8％，D-缬沙坦比例(HPLC检测峰面积法)≤0.3％，收率≥42％。

3、本发明的方法工艺稳定、可重复性好。

4、中间过程湿品投料，减少烘干处理的过程，降低了能耗和溶剂损失。