[发明专利]瑞戈非尼片剂药物组合物和制法

权利要求书

1.一种呈片剂形式的药物组合物，其素片组成为：

活性药物化合物，其以游离碱计40重量份，

稀释剂微晶纤维素50~200重量份，

崩解剂50~200重量份，其选自：交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠，

粘合剂100~200重量份，其为分子量为5000~50000的聚乙烯吡咯烷酮，

润滑剂2~8重量份，其选自：硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、滑石粉及其组合；

所述活性药物化合物为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺或其药学可接受的盐、一水合物；该药物组合物具有40~70°的接触角；

该呈片剂形式的药物组合物是通过包括以下步骤的方法制备得到：

(1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于由乙酸乙酯和乙醇以重量比1：2~6比例配制的混合溶剂中，其中添加的固体物料与混合溶剂之间的重量比为1：1~5，制成含药溶液；在60-70°C的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；接着，将该预制颗粒铺展于密闭容器内，在室温下放置10~40小时，所述密闭容器内的空间气氛用60~90%乙醇饱和，以使该预制颗粒与该饱和气氛充分接触，经此密闭处置后将该预制颗粒使用50~60°C流通空气干燥至水分低于5%；

(2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和任选余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片的终混物；

(3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的药物组合物；和任选地

(4)将步骤(3)所得素片包裹薄膜衣，得到呈包衣片形式的药物组合物。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中步骤(1)中，添加的固体物料与溶剂之间的重量比为1：2~4。

3.根据权利要求1的药物组合物，所述粘合剂选自PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30。

4.根据权利要求1的药物组合物，所述4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的药学可接受的盐选自其硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、羟乙磺酸、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸和十一酸盐。

5.根据权利要求1的药物组合物，其置于温度45℃、相对湿度75%下密封保存5个月，测定其在未经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，另外测定其在经上述高温处置情况下60分钟的溶出百分数，以下式计算其在经高温处置后溶出度变化百分数：

溶出度变化百分数=(高温处置样品60分钟溶出百分数除÷未经高温处置样品60分钟溶出百分数)×100%

该呈片剂形式的药物组合物的溶出度变化百分数(%)在98.4~101.7%范围内。

6.根据权利要求1的药物组合物，其片芯或者素片研碎后测定干燥失重低于5%。

7.根据权利要求1的药物组合物，其为薄膜衣片，其剥去衣层后，片芯物料具有40~70°的接触角。

8.根据权利要求7的药物组合物，所述的衣层占片剂总重量的1~5%。

9.根据权利要求7的药物组合物，所述衣层的包衣材料的主要成膜材料选自：乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇。

10.根据权利要求7的药物组合物，包衣材料组成包括：着色剂、磷脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛。

11.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其具有如下配方1至配方9任一项所述的素片配方：

配方1：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k25：160mg， 内加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：100mg， 微晶纤维素：100mg，外加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：54mg，胶体二氧化硅：2.4mg，硬脂酸镁：3.6mg；

配方2：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k30：100mg，内加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：150mg，微晶纤维素：50mg，外加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：50mg，胶体二氧化硅：2mg，硬脂酸镁：3mg；

配方3：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k15：200mg，交联羧甲基纤维素钠内加部分崩解剂：40mg，微晶纤维素：200mg，交联羧甲基纤维素钠外加部分崩解剂：10mg，胶体二氧化硅：2mg，硬脂酸镁：3mg；

配方4：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的无水物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k25：160mg， 内加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：100mg， 微晶纤维素：100mg，外加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：54mg，胶体二氧化硅：2.4mg，硬脂酸镁：3.6mg；

配方5：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k25：160mg， 内加部分崩解剂交联羧甲基淀粉钠：100mg， 微晶纤维素：100mg，外加部分崩解剂交联羧甲基淀粉钠：54mg，胶体二氧化硅：2.4mg，硬脂酸镁：3.6mg；

配方6：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k25：160mg， 内加部分崩解剂淀粉羟基乙酸钠：100mg， 微晶纤维素：100mg，外加部分崩解剂淀粉羟基乙酸钠：54mg，胶体二氧化硅：2.4mg，硬脂酸镁：3.6mg；

配方7：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的一水合物：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k25：160mg， 内加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：154mg， 微晶纤维素：100mg，胶体二氧化硅：2.4mg，硬脂酸镁：3.6mg；

配方8：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的苯磺酸盐：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k30：100mg，内加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：150mg，微晶纤维素：50mg，外加部分崩解剂交联羧甲基纤维素钠：50mg，滑石粉：0.5mg，硬脂酸：1.5mg；

配方9：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的盐酸盐：以无水物计40mg，聚乙烯吡咯烷酮k15：200mg，交联羧甲基纤维素钠内加部分崩解剂：40mg，微晶纤维素：200mg，交联羧甲基纤维素钠外加部分崩解剂：10mg，胶体二氧化硅：3mg，硬脂酸镁：5mg。