[发明专利]瑞戈非尼片剂药物组合物和制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的抗肿瘤药物组合物，特别是涉及一种瑞戈非尼片剂药物组合物，其可用于治疗由异常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信号介导的疾病和疾病症状。本发明还涉及所述抗肿瘤药物组合物的制备方法。

背景技术

ras信号转导途径的激活意味着对细胞增殖、分化和转化具有深远影响的事件的级联反应。作为Ras下游效应子的Raf激酶是将这些信号从细胞表面受体传递到细胞核的一个关键递质。已经证明，通过使用raf激酶的灭活抗体或显性失活raf激酶或显性失活MEK(raf激酶的底物)的共表达抑制raf激酶信号途径而抑制活化ras的作用会导致转化的细胞恢复为正常的生长表型。Kolch等进一步证明了通过反义RNA对raf表达的抑制阻断了膜相关致癌基因引起的细胞增殖。同样地，在试管实验和体内实验中已经证实raf激酶的抑制(通过反义寡核苷酸)与多种人类肿瘤类型的生长抑制是相关的。

维持大小超过1-2mm3的肿瘤细胞的持续肿瘤生长需要功能性间质，这是包括成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白质和可溶因子的支持结构。肿瘤通过分泌诸如PDGF和转化生长因子β(TGF-β)等可溶性生长因子引起间质组织的形成，所述生长因子各自刺激宿主细胞分泌诸如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等互补因子。这些刺激因子引起新的血管生成，这向肿瘤提供氧和营养物质并使其生长以及为肿瘤转移提供路线。相信针对抑制间质形成的一些治疗方法会对源自多种组织学类型的上皮肿瘤的生长加以抑制。然而，由于其性质的复杂性以及多种生长因子参与血管生成过程和肿瘤恶化，一种针对单一信号途径的物质可能仅有有限的功效。希望能对肿瘤在宿主间质中用于引发血管生成的多个关键信号途径提供治疗方法。这些途径包括PDGF(间质形成的有效刺激因子)、FGF(成纤维细胞和内皮细胞的化学趋化因子和促有丝分裂素)和VEGF(血管形成的有效调节因子)。

PDGF是间质形成的一种关键调节因子，它由多种肿瘤以旁分泌形式分泌并促进成纤维细胞、平滑肌及内皮细胞的生长，从而促进间质形成及血管生成。PDGF最初是作为猿猴肉瘤病毒的v-sis致癌基因产物得以鉴定。该生长因子由被称为A链或B链的2条肽链构成，肽链一级氨基酸序列具有60％的同源性。肽链经二硫键相连形成由AA、BB或AB同源或异源二聚体组成的30kDa的成熟蛋白。在血小板中发现了高水平的PDGF，并且PDGF可由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。此外，在诸如血管形成不足的肿瘤组织中所发现的低氧条件下PDGF的产生得以上调。PDGF以高亲和力与PDGF受体(PDGFR)结合，该受体是1106个氨基酸构成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受体。PDGFR是同源或异源二聚体肽链形式的，肽链在其氨基酸序列上总地具有30％的同源性，并且在其激酶结构域之间具有64％的同源性。PDGFR是具有分开的激酶结构域的酪氨酸激酶受体家族的成员，该家族包括VEGFR2(KDR)、VEGFR-3(flt-4)、c-Kit和flt-3。PDGFR主要在成纤维细胞、平滑肌细胞和周细胞(pericyte)上表达，并在神经细胞、肾小球细胞、Leydig细胞和中枢神经系统的Schwann细胞上少量表达。一旦与受体结合，PDGF引起受体二聚化并经历酪氨酸残基的自我磷酸化和相互磷酸化，这能提高受体的激酶活性并促进下游效应因子通过激活SH2蛋白结合结构域的募集。包括PI-3激酶、磷酯酶C-γ、src和GAP(针对p21-ras的三磷酸鸟苷酸酶激活蛋白)在内的多种信号分子与激活的PDGFR形成复合物。通过激活PI-3激酶，PDGF激活Rho细胞途径从而引起细胞运动和迁移，并通过激活GAP引起通过p21-ras和MAPK信号途径激活的有丝分裂。

在成人中，PDGF的主要作用是促进并提高伤口愈合的速度并保持血管的体内平衡。在血小板中发现了高浓度的PDGF，它对于成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞而言是一种有效的化学趋化因子。除了其在伤口愈合中的作用之外，PDGF帮助保持血管的体内平衡。在新生血管发育过程中，PDGF募集血管结构完整性所需要的周细胞和平滑肌细胞。PDGF被认为在肿瘤新生血管形成中发挥相似的作用。作为其在血管生成中所起作用的一部分，PDGF通过其对结缔组织细胞和细胞外基质之间相互作用的调节调节血管的渗透性而控制组织间隙的流体压力。抑制PDGFR的活性可以降低组织间隙的压力并促进细胞毒素流入肿瘤而提高这些物质的抗肿瘤功效。