[发明专利]一种茚并吡唑类小分子微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种茚并吡唑类小分子微管蛋白抑制剂，其特征在于，具有通式I所示的结构：

其中，R代表NH₂或NHOH。

2.权利要求1所述的一种茚并吡唑类小分子微管蛋白抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：

以5-乙氧基-6-羟基-1-茚酮为起始原料，将6位羟基用叔丁基二甲基硅基保护，得到5-乙氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-茚酮，5-乙氧基-6-羟基-1-茚酮、叔丁基二甲基氯硅烷加入量的质量比为3.2:3.76；5-乙氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-茚酮与3-乙氧基苯基异硫氰酸酯发生亲电加成反应，然后再跟甲基肼发生加成-消除反应得到茚并吡唑母核，5-乙氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-茚酮、3-乙氧基苯基异硫氰酸酯、甲基肼加入量的比为4.65g:3.17g:4mL；N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-叔丁基二甲基硅氧基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺脱去6位羟基上的保护基，然后与氯乙酸甲酯发生Williamson成醚反应得到N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-甲氧基甲酰甲氧基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺，最后N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-甲氧基甲酰甲氧基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺上的酯基侧链，与不同的氨基取代基发生氨解反应，即得通式I化合物。

3.如权利要求1所述的一种茚并吡唑类小分子微管蛋白抑制剂的制备方法，其特征在于，R代表NH₂时，制备方法具体为：

(1)将5-乙氧基-6-羟基-1-茚酮溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入咪唑，搅拌，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌；加入柠檬酸，放冷，抽滤，干燥，得5-乙氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-茚酮；5-乙氧基-6-羟基-1-茚酮、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷加入量的质量比为：3.2:1.7:3.76；

(2)将5-乙氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-茚酮溶于无水四氢呋喃中，冷却至﹣78℃，逐滴加入二(三甲基硅基)氨基锂，搅拌2h后，45min内升温至﹣45℃，加入溶于无水四氢呋喃中的3-乙氧基苯基异硫氰酸酯，室温，搅拌过夜；加入冰醋酸,搅拌，蒸除溶剂，二氯甲烷提取，洗涤，无水硫酸钠干燥，得5-乙氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-2-(3-乙氧基苯胺基硫代甲酰基)-1-茚酮粗品；5-乙氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-茚酮、3-乙氧基苯基异硫氰酸酯的质量比为4.65:3.17；

(3)将步骤(2)所得5-乙氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-2-(3-乙氧基苯胺基硫代甲酰基)-1-茚酮粗品溶于二氧六环和乙醇的混合溶剂中，0℃下，加入甲基肼，搅拌，室温下反应84h；蒸除溶剂，柱层析，得N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-叔丁基二甲基硅氧基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺；

(4)将N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-叔丁基二甲基硅氧基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵，搅拌；乙酸乙酯提取，洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析，得N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-羟基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺；N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-叔丁基二甲基硅氧基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺、四丁基氟化铵加入量的质量比为3.91：2.63；

(5)将N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-羟基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺溶于丙酮中，搅拌，加入氯乙酸甲酯，65℃，反应过夜；乙酸乙酯提取，洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析，得N-(3-乙氧基苯基-7-甲氧基甲酰甲氧基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺；N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-羟基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺、氯乙酸甲酯加入量的比为1.1g:0.55ml；

(6)将N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-甲氧基甲酰甲氧基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺溶于甲醇中，加入氨水，65℃，反应12小时，制得N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-氨甲酰甲氧基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺；N-(3-乙氧基苯基)-1H,4H-6-乙氧基-7-甲氧基甲酰甲氧基-1-甲基茚并[1,2-c]吡唑-3-胺、氨水加入量的比为15g:52mL。