[发明专利]一种埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种以埃索美拉唑镁为活性成分的药物制剂，特别涉及一种埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂及其制备方法。

技术背景

埃索美拉唑（Esomeprazole）是奥美拉唑的左旋异构体，是阿斯利康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂（PPI），其主要通过特异性抑制胃壁细胞质子泵，进而减少胃酸分泌来治疗胃食管反流病（GERD）、幽门螺旋菌（HP）阳性的消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病。原研公司于2002年推出奥美拉唑的换代产品——埃索美拉唑，其相比于奥美拉唑的口服肝代谢率较低，血药浓度和生物利用度较高，且抑酸作用更强。

但是，埃索美拉唑原料药在酸性和中性介质中不稳定，尤其在酸性环境中降解尤为迅速。同时，湿、热、有机溶剂以及某些程度上的光也会对该活性化合物的稳定性造成一定影响。因此，大多数已上市的口服制剂均通过一定手段来阻断埃索美拉唑与胃液的直接接触，并且大都采用其药用盐水合物的形式，例如埃索美拉唑镁三水合物，分子式为C₃₄H₃₆N₆O₆S₂Mg·3H₂O，化学名为5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑镁盐（2:1）三水合物，结构式如下所示。

中国发明专利CN102100671A公布了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸的活性丸芯由埃索美拉唑镁以及其它药用赋形剂组成，再经隔离层、肠溶层的逐层包衣，最终制得肠溶微丸。然而，该微丸的隔离层中未含有酸碱调节剂，当活性成分随贮存时间延长由内向外迁移至隔离层时，与酸性肠溶材料（甲基丙烯酸）接触可导致活性成分的分解，从而降低药物疗效。

中国发明专利CN102670521A公布了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸在含药层和隔离层中分别使用酸碱调节剂来调节pH值，增强埃索美拉唑镁的稳定性。另外，使用增溶剂、药用滑石粉、粘合剂等成分来保证埃索美拉唑镁在人体内的快速释放和高效吸收。但是，在含药层中加入碱性化剂会导致药物的载药效率下降，同时包衣时间过长，浪费人力、物力。

发明内容

针对上述技术问题，本发明通过改进生产处方工艺，经过反复试验论证，得到释放度高、稳定性强的埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，从而克服常规工艺的不足，符合现阶段企业规模化生产需求。

具体而言，本发明提供了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，其由从内至外依次包覆的空白丸芯、载药层、隔离层以及肠溶层组成。

其中，所述空白丸芯选自蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖中的任意一种或其任意比例的混合物，优选蔗糖，直径控制在150~750μm之间。

所述空白丸芯包覆载药层后得到载药层小丸，每180~250重量份空白丸芯对应的载药层由以重量份计的下列成分制成：

埃索美拉唑镁三水合物27~88份

粘合剂21~70份

载药层溶剂425~1400份。

其中，所述粘合剂选自聚维酮（PVP）、甲基纤维素（MC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）中的任意一种或其任意比例混合物，优选聚维酮，更优选聚维酮K30。

其中，所述载药层溶剂选自水、乙醇中的任意一种或其任意比例混合物，优选乙醇。

所述载药层小丸包覆隔离层后得到隔离层小丸，每180~250重量份载药层小丸对应的隔离层由以重量份计的下列成分制成：

高分子材料10.8~37.5份

润滑剂3.6~12.5份

酸碱调节剂3.6~12.5份

隔离层溶剂180~625份。

其中，所述高分子材料选自聚维酮（PVP）、甲基纤维素（MC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）中的任意一种或其任意比例混合物，优选羟丙基甲基纤维素，更优选羟丙基甲基纤维素E5。

其中，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的任意一种或其任意比例混合物，优选滑石粉。

其中，所述酸碱调节剂选自氧化镁、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化铝、三硅酸镁中的任意一种或其任意比例混合物，优选氧化镁、碳酸氢钠、磷酸钠中的任意一种或其任意比例混合物，更优选氧化镁。

其中，所述隔离层溶剂选自水、乙醇中的任意一种或其任意比例混合物，优选65%乙醇。