[发明专利]一种多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂及其制备方法。

背景技术

多西他赛（Docetaxel，又名多西紫杉醇，其结构如下所示）是从紫杉针叶中提取的第二代紫杉烷类抗癌药，其通过阻断微管系统使细胞生长停止并破坏细胞增殖。多西他赛具有很高的抗肿瘤活性，并且对多种肿瘤都有很好的疗效，但其脂溶性强，溶解度低，因而口服生物利用度低，组织特异性差，对健康组织的毒副作用较大。作为目前临床应用的唯一剂型，多西他赛吐温80注射剂已广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤等疾病的治疗，但是在其应用过程中时常发生过敏反应和溶血现象，并且个体差异性大，不易控制。因此，采用其他给药方式（例如口服给药）对其加以利用已经成为行之有效的方法。

作为新型载药系统，纳米给药系统（Nano Drug Delivery System，简称为Nano-DDS）在提高药物溶解性和降低不良反应方面表现出很好的应用前景。固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles，简称为SLNs）具有高物理稳定性、低毒性、药物难以泄露、可大规模生产等优势，因此相较于其他纳米系统更加适合于口服给药。纳米载体通过细胞吸收的主要历程为纳米粒与吸收部位接触，进而被细胞吞噬。然而，在这一过程中，细胞膜吸附能力的强弱、肠道蠕动频率的快慢均会影响纳米粒的吸收。固体脂质纳米粒通常带有负电荷，因而与带有负电荷的细胞膜发生静电排斥作用，不利于细胞对纳米粒的摄取。鉴于此，选用合适的固体脂质纳米粒载体并研发出一种新型多西他赛口服制剂具有非常重要的应用价值。

发明内容

为了解决普通固体脂质纳米粒容易与细胞膜发生静电排斥，不利于药物吸收的不足之处，本发明的目的在于提供一种季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂，在普通壳聚糖修饰的固体脂质纳米粒的基础上，提高了在肠道中的稳定性，进一步增加了生物利用度，而国内外目前尚无季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒这方面的相关研究或上市产品。

本发明的另一个目的是提供一种季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂的制备方法，将多西他赛制成固体脂质纳米粒，并用壳聚糖进行修饰，经冻干处理后得到最终产品，可促进药物的胃肠道吸收，提高生物利用度及患者的顺应性。

本发明的基本原理：壳聚糖是一种生物相容性好，生物可降解的高分子多糖，众多研究将其用作药物传递的载体。壳聚糖在酸性pH条件下能溶于水，发生质子化，易与带有负电荷的细胞膜结合。此外，研究表明壳聚糖具有生物粘附能力，并且对细胞间紧密连接相关蛋白的表达具有一定的调控作用。因此，壳聚糖能延长药物与吸收部位的作用时间，并能促进药物通过细胞旁路途径的转运吸收。然而，壳聚糖在人体生理pH条件下不溶，其促进药物转运的能力受到了相应的限制。与未改性的壳聚糖相比，改性后得到的季铵盐化壳聚糖在任意pH条件下均具有良好的溶解性，在肠道中不易发生聚集，稳定性较好，打开细胞间紧密连接的能力进一步加大。此外，在具有上述优点的同时，季铵盐化壳聚糖仍具有良好的生物粘附能力。因此，将其修饰于普通固体脂质纳米粒表面能够更好地促进药物口服吸收利用度。

具体而言，本发明的季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂由以重量份计的下列成分组成：

多西他赛     1份；

脂质材料     20~50份；

乳化剂  10~25份；

季铵盐化壳聚糖       3~7份；

冻干保护剂 150~200份。

其中，所述脂质材料是活性成分多西他赛的载体，在室温下通常呈固态，其选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、卵磷脂中的任意一种或其任意比例的混合物，优选卵磷脂与单硬脂酸甘油酯的混合物，更优选卵磷脂与单硬脂酸甘油酯的重量比为1:3~5的混合物。

其中，所述乳化剂是具有乳化、稳定、分散作用的药用辅料，其选自泊洛沙姆、聚山梨醇酯（吐温）、聚乙烯醇、聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽）中的任意一种或其任意比例的混合物，优选吐温，更优选吐温80。

其中，所述季铵盐化壳聚糖选自N-三甲基壳聚糖、羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖（HACC）中的任意一种或其任意混合物，优选羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖。

其中，所述冻干保护剂由单糖或双糖组成，其选自葡萄糖、蔗糖、乳糖中的任意一种或其任意混合物，优选蔗糖。