[发明专利]一种4-乙基-6,6-双取代烷氧基-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H) -二酮(Ⅰ)的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种4-乙基-6,6-双取代烷氧基-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H) -二酮(Ⅰ)的制备方法。

背景技术

4-乙基-6,6-双取代烷氧基-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H) -二酮(Ⅰ)是合成喜树碱类抗肿瘤药如伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、10-羟基喜树碱等的重要中间体。

美国专利US4894456)和欧洲专利EP0220601先后描述了以7-甲基-6-氰基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚为起始原料，经乙二醇缩酮化、乙氧羰基化、氰基还原、环合等反应制备4-乙基-6,6-(1,2-亚乙二氧基)-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H)-二酮(Ⅰ)的方法。

此工艺步骤冗长，氢化钾价格昂贵且无工业化产品供应，不利于大规模生产。

陈芬儿等(Helv. Chim. Acta2008, 91, 2057-2061, CN101121719)描述了以7-甲基-6-氰基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚为起始原料，经乙二醇缩酮化、乙氧羰基化、氰基选择性还原、环合等反应制备4-乙基-6,6-(1,2-亚乙二氧基)-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H)-二酮(Ⅰ)的方法。

此工艺依然未避免使用昂贵的氢化钾，造成工业生产成本高。

4-乙基-6,6-(2,2-二甲基-1,3-亚丙二氧基)-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H)-二酮(Ⅰ)可通过与上述两条路线中描述的类似方法经新戊二醇缩酮化、乙氧羰基化、还原等步骤制得。

发明内容

本发明的目的在于提供一种步骤简单、成本低的4-乙基-6,6-双取代烷氧基-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H)-二酮(Ⅰ)的制备方法，适用于工业化生产。

本发明所述的4-乙基-6,6-双取代烷氧基-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H) -二酮(Ⅰ)，其化学式如下：

式中R¹、R²分别为氢、卤素、相连或不相连的直链或支链C1-C5烷基，n为0-1。

本发明所提供的4-乙基-6,6-双取代烷氧基-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H)-二酮(Ⅰ)的制备方法，其通过4-乙基-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,6,10(4H)-三酮(Ⅱ)与二醇类化合物(Ⅲ)在路易斯酸的存在下，在有机溶剂和极性非质子助溶剂中进行缩酮化反应，制备获得4-乙基-6,6-双取代烷氧基-7,8-二氢-1Ｈ-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H)-二酮(Ⅰ)；

其合成路线如下：

式中，R¹,R²分别为卤素、相连或不相连的直链或支链C1-C5烷基，n为0-1。

本发明中，所述的二醇类化合物(Ⅲ)为乙二醇、1,3-丙二醇、2-单取代丙二醇、2,2-双取代丙二醇；优选乙二醇、1,3-丙二醇或新戊二醇。

本发明中，所述的卤代硅烷类路易斯酸为三甲基氯硅烷。

本发明中，所述的有机溶剂为卤代烃、单取代苯、双取代苯、四氢呋喃、二氧六环、C2-C5腈类、C2-C5醚类的一种或几种；优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈。

本发明中，所述的极性非质子助溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰胺；优选为N,N-二甲基甲酰胺。