[发明专利]一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法

权利要求书

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：

第一步，将(R)-1，2-丙二醇、催化剂、碳酸酯溶于溶剂中搅拌，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得产物(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮；

第二步，将(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮、腺嘌呤、碱性催化剂，加入至N，N-二甲基甲酰胺，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤；

第三步，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤加入反应容器中，加入金属醇盐和N，N-二甲基甲酰胺，滴加对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，薄层色谱法检测反应完全后，调节pH至6.0-7.0，蒸除溶剂，加入二氯甲烷，得(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤；

第四步，(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤溶于乙腈中，加入三甲基溴硅烷，薄层色谱法检测反应完全后，浓缩至干并加水溶解，下层液体用碱性试剂调节pH至2.8-3.8，滤饼加入适量的纯化水，再用碱性试剂调节pH至5.0-6.0，然后抽滤，滤液用酸性试剂调节pH至3.0-4.0，得到(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，即替诺福韦水合物粗品；

第五步，将替诺福韦水合物粗品，适量的纯化水溶解加热至全溶，滴加适量的有机溶剂，析晶干燥后得替诺福韦水合物纯品，将所得替诺福韦水合物纯品加入适量的烃类溶剂，采用加热回流的方式对替诺福韦水合物纯品进行除水，得替诺福韦；

第六步，将替诺福韦精品加入N，N-二甲基甲酰胺、缚酸剂、氯甲基碳酸异丙酯反应，抽滤干燥得替诺福韦二吡呋酯，再加入异丙醇和富马酸，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。

2.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述的第一步(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮制备中，所用的溶剂为无水甲醇、无水乙醇；所用的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所用的碳酸酯为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种。

3.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述的第一步(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮制备中，所用的溶剂为无水甲醇；所用的催化剂为甲醇钠；所用的碳酸酯为碳酸二甲酯。

4.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第二步(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤制备中，所用的碱性催化剂为氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；所用的腺嘌呤与(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮比例为3：2.4-3.0。

5.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第三步(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤制备中，所用的金属醇盐为C1-C4的碱土金属醇盐化合物；所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与金属醇盐的摩尔量之比为1：0.6-1.5。；

6.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第三步中(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤制备中，所用的金属醇盐为叔丁醇镁；所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与金属醇盐的摩尔量之比为1：1。

7.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第四步替诺福韦水合物粗品合成中；所用的碱性试剂为氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；所用的酸性试剂为盐酸、醋酸、硫酸中的一种。

8.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第五步替诺福韦的精制、除水中；所用的有机溶剂为戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；所用烃类溶剂为苯、甲苯、正己烷、环己烷、环庚烷、环辛烷中的一种。

9.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第五步替诺福韦的精制、除水中；所用的有机溶剂为丙酮，所用烃类溶剂为环辛烷。

10.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第六步富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成，所用的缚酸剂为乙二胺，三乙胺，2-甲基吡啶中的一种。